美国最新子宫颈癌筛查异常女性的临床处理指南介绍

子宫颈癌筛查的重要性已被我国广大妇产科医师所认知，各种先进的子宫颈癌筛查方法也在不断普及，但如何合理使用细胞学和HPV检测两种筛查方法，如何正确解释子宫颈癌筛查结果，如何恰当处理子宫颈癌筛查结果出现的异常仍是十分突出的问题，应引起更多的关注和重视。之前Chengquan Zhao(赵澄泉)教授撰写的文章“美国最新子宫颈癌筛查指南的介绍”，意在深刻了解和借鉴美国最新的2011年子宫颈癌筛查指南的精髓，同时推动我国子宫颈癌筛查的规范和普及。

近期赵澄泉教授又撰写了文章“美国最新子宫颈癌筛查异常女性的临床处理指南介绍”，该文简要回顾了从2001年该指南的第1版问世，直至如今第3版的修改过程和主要依据及思路，特别详细介绍了2012年新版指南与旧版的异同，重点修订之处及根据、循证的级别等，值得一读。深入了解美国的这一最新指南，无疑对我国子宫颈癌筛查异常处理的规范化和整体水平的提高，具有重要的借鉴意义。但我国的人口众多，子宫颈癌筛查出现异常的人群数量巨大，每年新发生的子宫颈癌和因子宫颈癌死亡的人数也远远高于美国；中、美两国之间从合格的细胞病理学医师和技术人员的数量和质量，及至医疗体系、经济发展和社会人文等方面均存在着很大差异。因此，我们应借鉴欧美的经验和观念，僵硬照搬、盲目推广是我们所反对的。应该尽早根据中国国情和循证证据出台自己的相关指南。

2001年9月，美国阴道镜和子宫颈病理学会(American Society of Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP)首次通过了“子宫颈细胞学检查异常妇女的临床处理指南”，该指南对子宫颈癌筛查结果的临床处理起到了统一化和标准化的作用；根据美国国家癌症研究院资助的未明确诊断意义的不典型鳞状上皮细胞(ASCUS)／低度鳞状上皮内病变(LSIL)分类研究(ALTS)的结果，ASCCP于2006年重新修订了指南，新规定了应用HPV与细胞学共同检测作为30岁以上妇女子宫颈癌筛查的方法，并将青少年(年龄<21< span="">岁)设为特殊人群予以特别对待。由于美国子宫颈癌的发生率大幅下降，常规筛查人群子宫颈癌的发生率很低，美国癌症学会(ACS)、ASCCP和美国临床病理学会(ASCP)于2011年共同制定了新的美国子宫颈癌筛查指南。2011子宫颈癌筛查指南对初次筛查的年龄、不同年龄组的筛查方法、最佳细胞学筛查间期、共同检测(细胞学+HPV)的应用等都有了新规定，因此，对子宫颈癌筛查结果异常妇女的临床处理方案也必须进行相应的修改，由此产生了“2012 ASCCP子宫颈癌筛查异常及癌前病变的处理指南”。

“2012 ASCCP子宫颈癌筛查异常及癌前病变的处理指南”的制定是由众多子宫颈癌防治专家组成的委员会主持完成的，共设立了5个工作小组负责具体的问题，广泛收集资料，研究文献，特别研究分析了美国北加州凯瑟永久医疗集团(Kaiser Permanente Northern California Health Maintenance Organization，KPNC)140万例妇女自2003年1月至2010年12月的筛查和随访资料。各个工作小组起草的指南草案发布在ASCCP网站供广大医师和有关人士评论。来自23个专业学会、国家和国际卫生组织的47位专家代表参加了2012年9月14-15日在马里兰州Bethesda由美国国家卫生研究院(NIH)召开的会议，讨论指南草案。草案中的各个项目必须获得2／3的专家投票同意才能被纳人正式的最新指南。2012年的指南(即“第3版”指南)，于2013年3月下旬发表在ASCCP的核心期刊Journal of Lower Genital Tract Disease。

2012指南有关临床处理的术语包含5类，依次为：(1)推荐的(recommendation)：有可靠资料支持的唯一方法；(2)最佳的(prefer)：在可选择的几种方法中最好的方法；(3)可接受的(acceptable)：是可选择的几种方法中的一种，且没有资料表明另一种方法更好或哪一种方法好；(4)不推荐的(unrecommendation)：较弱的证据反对使用该方法；(5)不宜的(unacceptable)：有充分的证据反对使用该方法。

子宫颈癌筛查或临床处理需要权衡利弊，2012指南特别强调在现阶段试图使子宫颈癌的发生率降为零是不现实的，过度筛查或治疗很可能对妇女造成不必要的伤害。对细胞学标本不满意或细胞学阴性但缺乏子宫颈管／移行区(endocervicaL／transformation zone，EC／TZ)成分妇女的临床处理虽然在个别论文中讨论过，但在2001或2006指南中均未提及，而2012指南针对上述情况的临床处理进行了专门叙述。2012指南对子宫颈细胞学检查阴性但高危型HPV检测阳性妇女的临床处理方案进行了详细规定，而且，明确规定了在子宫颈癌筛查中HPV检测只能使用美国食品药品管理局(FDA)批准的几种方法。检测低危型HPV对评估细胞学异常或子宫颈癌的防治没有意义，所以不提倡检测低危型HPV。出于对妊娠安全的考虑，针对子宫颈细胞学异常孕妇的临床处理与一般人群有所不同。另外，年轻妇女HPV感染很常见，但大多数在1-2年内自行清除HPV，并且，25岁以下妇女子宫颈癌的发生率非常低，故2006年临床处理指南设20岁及以下青少年女性为一特殊人群组，对其处理与一般人群不同；而2011年子宫颈癌筛查指南进一步建议对20岁及以下的女性不必要进行子宫颈癌筛查，所以2012临床处理指南未涉及20岁及以下青少年女性人群，但将21～24岁妇女新列为一组特殊年轻人群，其相应的临床处理有别于一般人群。

一、子宫颈细胞学异常女性的临床处理

(一)不满意的细胞学

细胞学不满意占所有细胞学检查的1％或更多，液基制片的不满意细胞学标本主要是因为鳞状细胞量不足，应用不满意的细胞学标本检测子宫颈上皮细胞是不可靠的。2001和2006指南对细胞学不满意的情况处理没有设置具体的规定。

2012指南指出，细胞学不满意而未行HPV检测或HPV检测阴性者，推荐于2～4个月时重复细胞学检查；重复检查若异常则按指南相应条款处理，若重复检查阴性则转至常规筛查，若仍为不满意细胞学则行阴道镜检查。30岁以上妇女则推荐行细胞学+HPV共同检测，若细胞学不满意但HPV阳性，可选择于2～4个月时重复细胞学检查或直接进行阴道镜检查。不推荐对细胞学不满意者行反馈性(reflex)HPV检测以替代指南推荐的临床处理。

(二)细胞学阴性，但缺乏ECJTZ成分

对于传统涂片或液基制片，“足够的EC／TZ成分”是指查见至少10个保存完好的单个或成簇的子宫颈管腺细胞或鳞状化生上皮细胞，以前的指南建议对细胞学阴性但缺乏EC／TZ成分的妇女应提前细胞学检查。最近的文献分析发现，即使EC／TZ成分不足或缺乏，细胞学阴性结果仍然有较高的特异性和阴性预示价值，此类妇女患子宫颈上皮内瘤变(CIN)Ⅲ的危险并不高于细胞学满意(即伴EC／TZ成分)的妇女，为此2012指南进行了相应的修订。2012指南对此类妇女的临床处理包括：

1．21～29岁妇女：推荐常规筛查，不推荐进行HPV检测。

2．30岁及以上妇女：(1)最好进行HPV检测。因为一些研究表明，HPV检出率与是否存在EC／TZ成分无关，HPV检测有助于预测发生子宫颈病变的危险。HPV检测结果阴性，则推荐常规筛查；若阳性，则可选择在12个月时进行细胞学+HPV共同检测或是立即进行HPV基因分型；若HPVl6或18阳性，可进行阴道镜检查；若HPVl6或18阴性则12个月时重复共同检测。(2)如果不进行HPV检测，可选择3年时重复细胞学检查。

(三)细胞学阴性伴HPV阳性

2012指南建议对30～65岁妇女最好的筛查办法是共同检测(细胞学+HPV)，所以会出现细胞学阴性而HPV阳性的状况。这些妇女尤其是HPVl6和18阳性者以后发生CINⅢ的概率高于共同检测结果为双阴性者。对这些妇女的临床处理2012指南列出两种可选择的方法旧：

1．在12个月时重复共同检测。如果HPV仍然阳性或细胞学为ASCUS或以上，推荐阴道镜检查；如果双阴性，则推荐在3年时重复共同检测。

2．马上进行HPV基因分型。如果HPVl6或18阳性，推荐阴道镜检查；如果HPVl6和18阴性，推荐在1年时重复共同检测。

(四)ASCUS

ASCUS是最常见的细胞学异常发现，1／3～2／3的ASCUS妇女HPV阴性；与高度鳞状上皮内病变(HSIL)伴高危型HPV阳性者相比，ASCUS伴高危型HPV阳性者中HPVl6或18所占的比例要低得多。所以，ASCUS妇女患CINⅢ的概率也相对低。2012指南制定时也针对ASCUS伴高危型HPV阳性妇女是否进行HPV基因分型的问题进行了研究，考虑到对这组妇女进行HPV基因分型并不对临床处理方案产生影响，所以不建议对ASCUS伴高危型HPV阳性妇女再进行HPV基因分型。2012指南对孕妇和绝经后ASCUS妇女的处理方案与2006年指南相同。

2012指南对ASCUS妇女的临床处理如下：

1．最佳方案：反馈性HPV检测。如果HPV检测为阴性(无论是反馈性检测或共同检测)，推荐在3年时重复共同检测。如果HPV检测为阳性，推荐阴道镜检查。如果阴道镜检查未见CIN，在12个月时重复共同检测。如果共同检测双阴性，在3年时恢复与年龄相对应的筛查。如果3年时所有检查均为阴性，则可继续常规筛查。

2．可选择的方案：不进行HPV检测，在1年时重复细胞学检查。如果重复细胞学检查结果阴性，则推荐恢复3年间期的细胞学筛查；如果重复细胞学检查为ASCUS或以上结果，则推荐阴道镜检查。

3．2l～24岁妇女：最佳方案是在12个月时行单独细胞学检查。可选择的方案是反馈性HPV检测，如果反馈性检测结果高危型HPV阳性，推荐在12个月时重复细胞学检查。不推荐马上进行阴道镜检查或重复HPV检测。如果反馈性HPV检测高危型阴性，推荐恢复常规3年间期的细胞学筛查。

4．65岁及以上的妇女：对绝经后妇女ASCUS的处理与一般人群基本相同。但是，65岁及以上妇女ASCUS伴HPV阴性时不应终止筛查，还应继续监测。推荐在1年时复查，且最好的方案是共同检测，但也可以选择单独细胞学检查。

(五)LSIL

LSIL妇女HPV感染率为70％～80％，发生CIN II及以上病变的概率为10％～20％。2012指南对LSIL妇女的处理原则：

1．一般人群：对未行HPV检测或HPV阳性者，推荐阴道镜检查。如果共同检测结果为细胞学LSIL而HPV阴性，最佳方案是在1年时重复共同检测，可选择的方案是直接进行阴道镜检查。若1年时共同检测结果为非双阴性，即细胞学ASCUS(或以上)和(或)HPV阳性，则推荐阴道镜检查；若1年时重复共同检测结果为双阴性，推荐在3年时再次进行共同检测，如仍为双阴性，则推荐常规筛查。

2．21～24岁妇女(含同年龄段的孕妇)：临床资料表明，21～24岁LSIL妇女患CINⅢ的危险低于年龄较大的妇女，所以对此年龄组LSIL妇女，推荐12个月间期的细胞学复查，不推荐阴道镜检查。如果在12个月时细胞学复查为不除外高度病变的不典型鳞状上皮细胞(ASC-H)或HSIL，才推荐进一步阴道镜检查。如果在第24个月时细胞学复查为ASCUS或以上，也推荐阴道镜检查。如果连续2次复查均为阴性，则推荐恢复常规筛查。

3．孕妇(不包括2l～24岁的孕妇)：细胞学LSIL的孕妇，最佳的处理办法是阴道镜检查，也可选择在产后6周行阴道镜检查；不宜进行子宫颈管搔刮术(ECC)。对于细胞学、组织学或阴道镜下未见可疑CIN II及以上病变的孕妇，则推荐产后随访，在妊娠期间不宜再次进行阴道镜或细胞学检查。

4．绝经后妇女：绝经后LSIL妇女的高危型HPV阳性率低于年轻LSIL妇女，所以临床处理有所不同。针对绝经后LSIL妇女的临床处理，2012指南与2006年指南相似，可选择的处理方法有3种：(1)HPV检测；(2)在6和12个月时重复细胞学检查；(3)直接行阴道镜检查。如果HPV检测为阴性或阴道镜下未见CIN，推荐在12个月时重复细胞学检查。如果HPV检测为阳性或重复细胞学检查为ASCUS及以上，则推荐进一步阴道镜检查。如果连续2次重复细胞学检查均为阴性，则推荐恢复常规筛查。

(六)ASC-H

ALTS研究结果表明，ASC-H妇女HPV阳性率为85％。KPNC最近的报道显示，ASC-H妇女HPV阳性率为71％，5年随访结果CIN II及以上病变在HPV阳性组为38％，而HPV阴性组为9％。ASC-H妇女发生子宫颈癌的危险为2％。2001年、2006年和2012年3个版本的ASCCP指南对ASC-H的临床处理方案都基本相同，即无论HPV结果如何，ASC-H妇女均应进行阴道镜检查，不推荐反馈性HPV检测。但事实上美国许多医院对ASC-H妇女常规选择反馈性HPV检测，作者认为对ASC-H妇女进行反馈性HPV检测是必要的，部分HPV阴性患者可能不需要进行阴道镜检查。

(七)HSIL

细胞学HSIL的妇女中HPV阳性率超过90％，其中60％～70％可发现CIN II及以上病变，2％的患者可为子宫颈癌。

1．一般人群：2012指南对HSIL的一般人群处理方案与旧版指南相似，无论其HPV结果如何都要进行阴道镜检查。另1个可选择的方案是直接行子宫颈环形电切术(LEEP)。不宜进行重复细胞学检查或反馈性HPV检测。如果阴道镜检查发现CINII及以上病变，则按相应的治疗方案处理。

2．21～24岁妇女：对此年轻组HSIL妇女，推荐阴道镜检查，不宜立即进行LEEP。如果阴道镜检查发现CIN II及以上病变则按2012指南中对年轻妇女CIN的治疗方案来处理。如果阴道镜下活检未见CIN lI及以上病变，可以随诊观察，每间隔6个月进行阴道镜和细胞学检查直至24个月。在观察期间如果阴道镜改变似高级别病变或细胞学检查为HSIL持续1年，则推荐活检。如果细胞学HSIL持续24个月，但组织学活检没有发现CINⅡ及以上病变，则推荐诊断性子宫颈锥切或LEEP。如果阴道镜检查不满意或发现CINⅡ或CINⅢ或不可以分级别的CIN病变，则推荐诊断性子宫颈锥切或LEEP。如果连续两次细胞学阴性且阴道镜检查未见高级别病变的证据，可恢复常规筛查。

(八)不典型腺细胞

子宫颈细胞学原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS)、不典型腺细胞(AGC)或良性腺细胞的诊断重复性很差，大多数AGC妇女随访结果为良性病变(包括息肉和化生性改变等)，但是10％～20％可见高级别病变。此外，大多数细胞学AGC相关的病变为鳞状上皮病变，子宫颈AIS或浸润性腺癌在AGC中所占比例为1％～4％。作者认为，对AGC妇女进行反馈性HPV检测对于子宫颈腺癌或AIS的患病风险评估有一定的作用，HPV阴性者罹患子宫颈腺癌或AIS的概率非常低。HPV检测对识别患子宫内膜腺癌的危险没有帮助。

2012指南对AGC或细胞学AIS妇女的处理与2006年指南相似，简介如下：

1．初始工作：(1)除了不典型子宫内膜细胞，其他所有类型的AGC或AIS均推荐阴道镜检查并ECC，不推荐反馈性HPV检测，不宜进行重复子宫颈细胞学检查。(2)35岁及以上的AGC或AIS妇女，除阴道镜检查和ECC外，同时应进行子宫内膜诊刮检查。(3)35岁以下的AGC妇女，如果存在疑似的子宫内膜病变，也应进行子宫内膜诊刮检查。(4)细胞学见不典型内膜细胞的妇女，最好首选子宫内膜诊刮和ECC检查。如果子宫内膜诊刮和ECC检查阴性，则推荐阴道镜检查。

2．随后的临床处理：(1)对于AGC妇女如果未见CINII及以上病变，推荐12个月和24个月时进行细胞学+HPV共同检测。如果2次共同检测均为阴性，推荐3年以后再行共同检测。(2)如果初始处理时发现CIN II及以上病变，但未见腺上皮病变，则按2012指南有关CIN的内容进行处理。(3)细胞学结果为AGC倾向肿瘤(AGC favor neoplasia，AGC-N)或子宫颈AIS者，如果初始阴道镜检查没有发现浸润癌，推荐进行诊断性子宫颈切除术。

3．特殊人群伴AGC：(1)孕妇：初始处理与非妊娠妇女相同，但不宜进行ECC或子宫内膜诊刮。(2)2l～24岁妇女：与一般妇女相同。

(九)良性腺细胞

绝经前妇女发现正常子宫内膜腺细胞、子宫内膜间质细胞或组织细胞，不需要进一步处理。作者研究表明，无论月经周期状况如何，绝经前妇女子宫颈细胞学检查发现正常子宫内膜细胞者发生子宫内膜病变的危险都非常低。绝经后妇女发现正常子宫内膜细胞，则推荐进行子宫内膜评估。已切除子宫的妇女发现正常腺细胞，则无需进一步评估。

二、组织学诊断为CIN或AIS的处理

2012指南中有关组织学诊断为CIN和AIS的临床处理与2006年指南相似，但对年轻妇女有新的规定。

21～24岁妇女因ASCUS或LSIL细胞学异常而组织学发现CIN I者，推荐在12个月时进行细胞学检查，不宜进行HPV检测。如果12个月时检查结果为ASC-H或HSIL，推荐阴道镜检查。如果12个月和24个月连续两次细胞学阴性，则恢复常规筛查。对经组织学证实CIN II、CIN Ⅲ或CINII～Ⅲ的年轻妇女，有两种方法可供选择，(1)子宫颈切除治疗；(2)每隔6个月进行阴道镜和细胞学检查，观察12个月。

三、指南应用的相关问题

世界范围内子宫颈癌是女性第3位常见的癌症和第4位最常致死的癌症，2008年新增529 800例、死亡275 100例，88％的新发和死亡病例发生在包括中国和印度在内的发展中国家。WHO估计2008年中国子宫颈癌新增病例数为75 434例、死亡数为33 914例；估计美国2012年新增子宫颈癌12 170例，死亡数为4 220例。

2012 ASCCP子宫颈癌筛查异常及癌前病变的处理指南特别指出，其是根据美国最佳的子宫颈癌筛查系统、特定的细胞学和组织学术语、诊断标准、阴道镜检查的专业训练、患者的期望、医患配合以及医疗法律上的风险等多种国情因素而制定的，尽管ASCCP指南在国际上有很大影响，但其他国家的临床医师还是应该根据本国的国情来参照和使用这一处理指南。当然，美国最新的2011子宫颈癌筛查指南和2012临床处理指南，在美国国内也需要被患者和医师逐渐接受和应用的过程。

美国子宫颈癌筛查已有60年的历史，现在绝大多数采用液基制片细胞学检查，传统细胞学检查已很少用，临床应用的液基制片方法FDA只批准了两种，即ThinPrep(美国Hologic公司)和SurePath(美国BD公司)。高危型HPV的检测只认可FDA批准通过的4种方法，即HC2(德国Qiagen公司)、Cervista(美国Hologic公司)、Cobas4800(瑞士Roche公司)和最近批准的Aptima(美国Hologic公司)。

美国的病理医师是在继非医学类本科毕业之后再经4年医科大学毕业的基础上，再选择4～6年的病理住院医师和专科病理医师训练，经过考核后才能成为病理执业医师。要进行为期1年的细胞学专科培训并通过考核，才能成为具细胞病理学执业资格的细胞病理学医师。细胞技术员(cytology technologist)，需要普通大学毕业后进入经有关部门认证的细胞技术员学校，系统学习培训1年，通过专业技能考试取得证书之后方可担任。即便如此，细胞技术员查到任何有异常的子宫颈细胞涂片(包括反应性改变、炎性改变或微生物感染)时，都必须提交病理医师(或细胞病理学医师)审核，最后由病理医师签发报告。所有从事子宫颈细胞学检查的病理医师和细胞技术员每年都必须参加美国病理学家协会(CAP)组织的每年1次的子宫颈细胞学阅片技能考试(CAP PAP proficiency testing)，以确保细胞学检查人员的执业水平，从而保证子宫颈细胞学诊断质量。

中国的子宫颈癌筛查与美国相比起步较晚，尽管随着液基细胞学和高危型HPV检测工作的开展，正逐步与国际接轨，但由于国情有别，在筛查、诊断和治疗各方面都难免存在差距。较长时期内，中国的一些病理医师还是不重视细胞学检查(包括子宫颈细胞学)。不少从事子宫颈细胞学检查的病理医师(或细胞病理学医师)缺乏系统培训；没有专门的细胞技术员学校，使得现从事细胞学筛查工作的技术员基本无准入门槛，也无法进行正规的资质培训。不同医院之间，子宫颈细胞学检查的专业水平差别明显，病理医师和细胞技术员的诊断水平差别悬殊。一些医院的子宫颈细胞学诊断长期隶属于妇产科，子宫颈细胞学报告由未经专科培训的非病理专业人员签发。未经权威机构论证的诸多国产液基细胞学和HPV检测试剂在临床较为广泛地应用，后者明显缺乏统一的监管和质控。在患者方面，由于经济、文化及观念的差异，城乡或地域的差别，人们对子宫颈癌及子宫颈癌筛查的认知程度也不同，城市流动人口多、医患之间信任不足等因素都在一定程度上影响到了子宫颈癌筛查及临床处理的标准和规范。

目前，中国尚无全国范围子宫颈癌筛查的统计数字，最近1项关于HPV感染和CIN发生率的大宗的研究报告表明，高危型HPV总体阳性率为17.7％，CIN II和CIN Ⅲ总体发生率分别为1.5％和1.6％。现阶段中国子宫颈癌的实际发生率或许高于2008年WHO估计的9.6／10万。针对子宫颈癌筛查和临床处理工作，中国可能迫切需要多部门、多学科的合作，根据科学的证据制定适合本国国情的子宫颈癌筛查方案和临床处理指南。虽然中国和美国医疗卫生体制不同，但参考和借鉴美国子宫颈癌筛查和临床处理的指南及其制定经验无疑是有益的。