宫颈癌筛查的新进展

    【摘 要】宫颈癌是继乳腺癌之后妇女死亡的第二大原因，严重威胁女性身体健康。近年来大量的研究已经表明宫颈癌是一种完全可以预防的疾病 ，早期宫颈癌的治愈率非常高。因此临床上越来越重视对于宫颈癌的早期筛查．制定更完善的筛查方案，以期早期发现宫颈癌及其癌前病变并及时治疗，降低宫颈癌的发生率和死亡率。

     【关键词】宫颈癌；筛查；新进展

     宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤 ，各国流行病学资料显示目前官颈癌的发病率和死亡率有增长趋势。全球每年大约有50万新发宫颈癌病例 ，约 20万人死于宫颈癌 ，宫颈癌是目前唯一病因明确而且可 以预防的癌症。Sawaya等…研究表明宫颈低度不典型增生发展到高度不典型增生的时间平均为9年，再发展到浸润性癌则需要 3个月到 2年，因此官颈癌 的早期筛查对降低发病率和死亡率非常重要。Perry等  根据在英格兰和威尔士的一项最新调查发现 70岁以下 的妇女中47％非浸润性癌的发生都是 由于过去没有进行系统的筛查。

     自1941年出现阴道脱落细胞巴氏涂片以来，虽然官颈癌的发病率和死亡率明显下降，但是巴氏涂片的假阴性率仍然高达20％～45％。近年来出现了新的细胞学分类法：Bethesda分

类法(TBS)和新的官颈癌筛查技术，包括计算机辅助细胞学检测技术(CCT)、液基细胞学检测(LCT)、人类乳头状瘤病毒(HPV)检测。但是任何一种官颈癌的筛查方法都有其不足 ，

目前还没有一种方法能够做到高特异性和高敏感性 ，因此往往需要采用结合性的筛查方法来降低假阳性率和假阴性率。

   1  宫颈癌筛查的方法

   1．1 传统的巴氏涂片

    这是最常用的官颈细胞学筛查方法 ，对检查 阳性 的妇女采用阴道镜和组织活检最后确诊。虽然在以细胞学检查为基础的欧洲、北美和澳大利亚官颈癌的死亡率大幅下降，但是在不同情况下传统 细胞学检查 的敏感性和特异性差异很 大。Fahey等(1995年)报道在 1984～1992年进行的 62项细胞学研究的分析发现传统细胞学检查的平均敏感性是 58％(范围=11％ ～99％)，平均特异性是 68％(范 围 =14％～97％)。筛查误差的样本相对 比例大约是 2：1，即每 3例样本中就可能出现 1例误差。大多数的巴氏涂片检查结果都是正常的，6％～11％的妇女是宫颈上皮内瘤样病变 Ⅱ一Ⅲ级 ，大约 1‰发生官颈癌。因此，是否将继续采用传统的巴氏涂片筛查还需要进一步探讨。

    1．2 计算机辅助细胞学检测系统

    CCT检测于 1998年获美国食品及药物管理局(FDA)批准用于官颈癌普查 ，其利用“脑神经网络模拟”技术识别每张涂片上的每个细胞 ．选出最可疑的异常细胞图像，再经细胞专

家对上述图像资料复验 ，尤其适用于筛查涂片本身异常细胞分布少及体积小的异常细胞。国内刘淑范(1999年)研究认为官颈涂片的准确性高达 97％以上，而且从微生物角度对炎

症细胞及疱疹病毒、乳头状瘤病毒感染等作出诊断。

     1．3 液基薄层细胞学检测

      液基薄层细胞学制片技术的出现提高了官颈病灶的发现率 ，减少假阴性率。通过技术处理掉涂片上的杂质 ，直接制成薄层涂片，被检细胞集中，背景清晰，使阅片者容易观察，诊断准确性比传统方法高，而且有助于对 CCT技术的使用  ，而传统的细胞学涂片由于高度的不满意率而无法进行 CCT筛查。自液基薄层细胞学技术 1998年引入中国以来 ，在我国山西省宫颈癌高发地区的一次大规模筛查中，以阴道镜下官颈4象限及颈管刮片活检结果为依据评价 ，液基薄层细胞学识别高度病变的灵敏度和特异度为 87％和 94％  。

      1．4 人类乳头状瘸病毒检测

过去 20年的研究对于持续性高危型 HPV感染与官颈癌的发生提供了充分的证据。一般认为对于未确定性质的非典型鳞状上皮细胞(ASCUS)，高危型 FIPV阳性率大约为 50％，低度鳞状上皮内病变(LGsIL)为 75％～85％，在高度鳞状上皮内病变 (HGsIL)中大约为 85％，而在宫颈癌 中近 100％。

      全世界超过 4万余例妇女的宫颈癌筛查研究表明，HPv检测比单纯性细胞学检查更具敏感性，而且 HPV检测结合传统细胞学检查对于宫颈癌阴性的预测价值超过 了 99％_7。 ，这个结论最近在针对 30岁以上美国妇女的筛查中也得到了证实。

      HPV检测为现在的患宫颈癌危险性和高度 CIN以后 的发展提供 了评估 ，而且为 HPV诱导 的宫颈前期癌提供 了自然病史。高危型 HPV检测相对于宫颈细胞学检查可以发现更多的CIN”的妇女。当 HPV检测加入到宫颈细胞学筛查中时．两者结合的敏感性超过了 95％。Nagai等  研究发现 HPv阳性的宫颈癌患者在放疗后如果 HPV仍持续阳性则其预后较差，因此 HPV是评估宫颈癌预后的一个独立的指标。但是目前还缺乏充分的研究资料来评估人群中的 HPV检测的使用情况。

      虽然 HPV检测作为宫颈细胞学筛查辅助方法的益处非常明确，但值得注意的是 HPv感染非常普遍，许 多妇女可以被发现高危型 HPV阳性，尤其是在青年妇女当中更加常见.但是很少会发展为宫颈癌或者高度癌前病变。在任何时候 ，可以通过广泛的筛查发现 10％～20％的成年人会有暂时性、无临床意义的 HPV感染，即使把 HPv检测限制于≥30岁的妇女，仍然会有 5％～15％的妇女呈现暂时性 、高危型 HPV阳性，因此单纯 HPV阳性不代表宫颈癌的发生，但是 HPV感染是宫颈癌发生的必要条件。

      最近，美国妇产科医师学会(Ac0G)对宫颈癌筛查方案作了全面修改  。新方案 的主要修改筛查频率的改变。①开始筛查：应在第 1次性交后 3年或在 21岁开始进行宫颈细胞学筛查(以先出现者为准)；②30岁以下妇女的筛查：30岁以下妇女应每年进行 1次宫颈细胞学筛查，因为 30岁以下妇女感染高危型 HPV的危险性大于年龄较大的妇女。延长筛查间隔前，必须先肯定病人无癌前病变；③≥30岁妇女的筛查 ：单独进行宫颈细胞学筛查，每年进行 1次．连续 3年结果均阴性，则以后每 2～3年进行 1次宫颈细胞学筛查。宫颈细胞学筛查结合 FDA批准的高危型 HPV检测的妇女如果两种结果均阴性，则只需每 3年筛查 1次(每次做 2种检测)；如果只有其中 1种检测结果阴性，则检测间隔应缩短(这种联合筛查方法不适用于 30岁以下的妇女；因为，其 HPV检测结果经常阳性 ，但这种 HPV可被人体清 除)。另外感染 HIV的妇女、应用免疫抑制剂者(例如接受肾移植 的病人)、有宫内己烯雌酚暴露史者或以前被诊断为宫颈癌者，上述高危妇女的宫颈筛查间隔需缩短。但是 ，Denny等  认 为对于 30岁 以上的妇女，没有必要用细胞涂片结合 HPV试验的方法进行筛查，单纯的HPV试验已经足够了。当然这种方法的有效性取决于病人是否能接受在阴道镜检查之前的 HPV检查周期的策略；④停止筛查 ：ACOG建议在妇女 70岁时停止筛查，但是必须连续 3次或者 3次以上的宫颈细胞学检查为阴性，而且  70岁前的 10年中没有异常细胞学检查的记录。对于 70岁以上的妇女 由医生根据其个人情况来决定是否继续进行宫 癌的筛查。以往因良性疾病而做子宫切除术，宫颈已被切除的妇女,如无异常细胞或癌细胞生长史，可停止常规细胞学筛查。但有异常细胞生长史(中度或重度异型增生)的妇女，必须每年筛查 1次，一直到连续 3次阴道细胞学检查结果均阴性后 ，才能停止常规筛查。

     3 经济不发达地区宫颈癌的筛查

     传统细胞学检查的相对不敏感意味着为了预防宫颈癌提高筛查效率需要经常进行检查，缩短筛查问期，这必将增加宫颈癌筛查的总体成本。而宫颈细胞学检查结合 HPv试验的筛查方案敏感性较高，但是这种方案的单次筛查成本相对较昂贵，尤其在经济不发达地区包括发展中国家可能无法在人群中大规模推广。可是在德国的经济学评估发现，如果考间、筛查间期的延长，则宫颈细胞学检查结合 HPV试验的筛查方案使总的筛查费用减少 ，因此这种筛查方案在经济不发达国家会有进一 步增加 的趋势  ，但是各个国家和地 区HPV试验的价格差异很大，在一些发展中国家甚至是远远高于传统的宫颈细胞学筛查，因此，这个观点在经济不发达国家尚未得到证实。

      目前在发展中国家最常见的宫颈癌筛查方法包括 3％～5％醋酸(ViA)和 Lugols碘液(VILI)的宫颈视诊及传统的细胞学涂片、阴道镜等，一些 国家也开始使用 HPV检测。VIA VILI是简单、便宜、技术含量低的筛查方法。Carr等 的研究发现在经济条件非常落后，宫颈细胞学检查无法普及的国家，VIA对于宫颈癌的筛查较准确 ，而且效价比高，能被大多数妇女所接受。在津 巴布韦” ，中国 及印度  的研究表明对 HGSIL和浸润性癌的 VIA敏感性 为 70．9％ ～82．6％，特异性为 64．1％～86．5％。在印度的研究 中，VILI检测高度病灶和浸润癌的敏感性和特异性分别为 87．2％和 84．7％。VIA 和 VILI的 主 要 缺 点 是 特 异 性 较 差。因 此Goldie“ 和 Sasieni等  认为在资源缺乏的条件下．宫颈癌的筛查包括 VIA或 HPV试验 ，减少阴道镜可能对于细胞学为基础的筛查计划更有效 ，但是这个结论是根据欧洲发达国家的对照试验所推导的，同样没有考虑各种筛查方法在各个国家的价格差异。Denny等 <