合作单位：同济医院妇产科
人类白细胞抗原与宫颈癌
作者：狄文|徐红 单位： 来源：上海交通大学医学院附属仁济医院 编者：
宫颈癌是妇女第二位常见的癌症死亡原因。大部分宫颈癌中可检测到人乳头瘤病毒(HPV)DNA。但是，流行病学调查发现。HPV感染本身并不是诱发宫颈癌的唯一因素说明其可能存在其他重要的致病因素。因此，研究宿主的遗传基因背景对疾病发病机制的潜在作用是很有必要的人类白细胞抗原(HLA)是近年来疾病免疫遗传学研究的热点。本文就HLA在宫颈癌方面的研究作一综述。
一、HLA分子在原发性宫颈癌中的表达
HLA是位于人类第6号染色体短臂上的一大群基因。HLA抗原可分为三类．即HL I、Ⅱ、Ⅲ类。HL I类抗原受控于A、B、C、E、F、G位点，其中的A、B、C位点所编码的分子归为经典的HL I类分子，广泛分布于有校细胞表面，将内源性多肽递呈给cD8 细胞毒T细胞。HLA-Ⅱ类抗原受控于DP、DQ、DR位点，分布于B淋巴细胞、巨瑾细胞和活化的T细胞表面，将外源性抗原肽递呈给CD4 T淋巴细胞。
作为一类异常的细胞群，肿瘤细胞表面的HLA分子表达与正常细胞有所不同。已有许多研究表明，在人类的某些肿瘤中。HLA．I类分子由正常组织的阳性表达转为减弱或消失，HL Ⅱ类分子则由阴性表达转为咀性表达。自Okamou~Y等(1988年)首次报道了宫颈癌细胞和细胞系上HLA分子的表达以来，在这方面已有大量的研究 人类宫颈肿瘤中等位基因特异的HLA-I类分子的表达是丢失的，而HL Ⅱ类分子在宫颈癌中重新表达⋯ ，正常宫颈表面的角化细胞上不表达HLA-II类分子，低分化上皮细胞损害的表达局限于HL DR，而高分化上皮细胞损害除HLA-DR表达外，偶尔表达HLA-DQ- 。
近年来研究发现，HLA基因与许多肿瘤的遗传易感性有关，包括宫颈肿瘤。HLA分子在不同种族人群中的表达不尽一致。在败洲，挪威和德国妇女中HLA-D03携带者发展为宫颈鳞状细胞癌的危险性增高。与此相反，瑞典人群中却未发现编码HLA-DQ3抗原的等位基因。对芬兰妇女的研究显示，HLA-DQ3抗原频率在HPV感染患者中降低，但HPVI6感染患者却有轻微的丹高。日本人群中，宫颈癌患者87％携带DQBI基因编码的HLA-iX~3，而对照组仅为49．4％，50％以上携带HPV的浸润性癌中不仅有高频率的HLA-DQw3，而且发现HLA-DQwl。
HLA基因具有多态性。与宫颈癌相关的单倍型中各等位基因呈现连锁不平衡，因此很难确定在肿瘤易感性中起主要作用的具体基因 最初的研究显示，HLA-B7与宫颈癌有相关性．HLA-B7阳性患者的临床预后明显差。但最近的研究又发现， 5些有轻擞宫颈细胞学异常的妇女与HL～类型无任何相关性⋯3 HLA和疾病相关可能是由于HLA某基因座位的等位基因和真正的疾病易感基因处于l蜃密的连锁不平衡，HLA基因本身可能并不是引起疾病的真正基因即直接原因，仅仅是一个遗传标志。
二、宫颈癌作为转移灶时HLA分子的表达
宫颈癌作为转移病灶时其HLA分子的表达与原发病灶是不同的。HildersCG等L4 J的研究结果表明，60％的转移性宫颈癌和21％的原发性宫颈癌HL I类抗原表达降低；与原发性癌灶相比，转移性癌灶中50％HLA-1类抗原表达轻度升高。同一患者，不同转移灶之间HLA分子表达的改变也不同。与原发灶相比，宫颈转移灶中a T淋巴细胞明显下降，尤其在HEm-I类表达下降的转移灶中下降更明显。0∞ rne Fv等_5J的研究结果则表明，与原发性宫颈癌相比，HLA．A和HLA-B／C在转移宫颈癌的肿瘤细胞上表达下降更明显。HLA-DR表达在原发性肿瘤灶中特异地升高，在相应的转移灶中则表达缺失 宫颈肿瘤中HLA．I类分子表达缺失在肿瘤细胞进避免疫监视机制中起了决定性的作用。导致了肿瘤细胞更广泛的转移。转移细胞中HEm-1类表达缺乏也反映了这些细胞可能逃避CD4 细胞毒T淋巴细胞(CTL)介导的杀伤。
三、HPV和HLA分子表达
HPV 16和18是宫颈上皮内瘤样病变(ClN)和宫颈癌发病的主要环境病因。关于HLA分子亚型与宫颈癌和HPV感染之间的相关性是有争议的。根据HPV阳性或阴性状态和肿瘤类型、分期、分级及淋巴浸润等病史情况．在186个活检证实为宫颈癌的澳大利亚妇女中用PCR和SSOP杂交方法检测l1个HLA-DQB1荨位基因，结果显示HLA．DQB1等位基因与HPV感染所致的宫颈癌无关。在巴西宫颈癌高发地区人群中，HPV 阳性与HLA-DRB1。1503、DRB1 0405和DQB1 0602有关，HL Ⅱ类多态性与宫颈癌和HPV感染的基因易感性有关。n¨z；SN等L6 的研究亦认为，用最敏感的方法检测，HPV DNA在90％的宫颈癌或癌前病变患者中被检测到，HLA-DOB1 0201、 0603和O6O4等位基因频率在HPV阴性的CIN妇女中显示明显高的比例，使她们对HPV感染可能具有对抗性。HL～多态性可能导致不同的免疫反应以控制宫颈癌的发展。在HPVl6阳性的的患者中，显示Th反应的患者更可能携带HLA．DRB l1／DQB 0301单倍体；而 5些显示lt,G反应的更可能携带HLA-DRB1 0101／DO~I 0501[ 。
四、HLA分子在宫颈癌肿瘤细胞上表达异常的可能机制
宫颈肿瘤形成中HLA分子的表达异常由多种多样的、大多数不可逆的机制引起，多数与基因突变有关。就目前的研究资料看，其可能的机制有：① TAP基因突变：TAP主要将内源性台成的蛋白质肽从胞浆内转移到内质罔中，38％的HEm-I类表达下降的肿瘤中发现TAP 表达异常。Crc~＇aeFv等 ．亦认为宫颈原发性肿瘤中，HLA-I类表达的明显下降与TAP表达缺失密切相关，与原发性肿瘤相比，所有HL A和HLA．B／C表达明显下降的转移性肿瘤均伴随TAP-1表达缺失。② 杂合性缺失(LOH)：染色体6上LDH是宫颈肿瘤的一个常见的特征，90％(56／62)的宫颈授润性鳞状细胞癌至少有一个位点有LOH，约58％(36／62)染色体6的两个臂上都有L0H。最高的L。H 发生在HLA区域(6O21．3～6p 21．1)_7_。③ 陆微球蛋白基因重排或突变．导致HLA-I类分子合成受损 J。
BradyCS等研究了8个从原发肿瘤活检得到的新的宫颈癌细胞系后至少发现了5种导致HLA表达改变的机制：① HLA_I类等位基因转录但无蛋白质翻译；② HLA-I类等位基因转录异常；③ HLA-B位点无转录；④ 杂合性丢失；⑤ 无3＇-IFN介导的HLA_I类表达升高和／或无7-1FN介导的HLA_Ⅱ类诱导。
五、HLA分子与宫颈癌的治疗
HPV感染与宫颈癌病因的相关性已相当明确，尤其是16、l8型、E6、E7原癌蛋白在宫颈癌中普遍存在。大量的实验结果表明，E6、E7原癌蛋白的产物能够激发机体抗肿瘤的C＇rL反应，因此被认为可作为CTL介导的免疫治疗的靶。到目前为止，HLA-A’020l限制的CD8 T淋巴细胞反应在1倒HPV 16阳性的携带HLA-A 0201患者中被发现，因而，用一些疫苗在宫颈癌患者中诱导HPV特异的C＇rL反应似乎是可行的[9][10I。Yonde SJ等⋯ 建立了可溶性荧光基因型HLA-A 020l—HPV 16 E7ll～20组成的四聚物作为抗原决定簇．大大地增加了抗病毒和抗肿瘤CTL检测的敏感性。
HLA-I类分子在恶性肿瘤中表达常降低或缺乏，由此介导的抗原处理或递呈缺陷在宫颈肿瘤患者中是一常见的现象。因而，针对HEA-Ⅱ类分子的细胞免疫反应在治疗上可能更有利于宫颈癌患者，激活或扩增以HLA-Ⅱ类限制方式识别肿瘤细胞的T 细胞为一种更有吸引力的治疗方法 J。已有实验表明，HLA—DR限制的锄 T淋巴细胞可识别自身固有的HLA-DR 0402宫颈肿瘤细胞。RessingME等_l0一将HLA-A 0201限制的细胞毒T淋巴细胞抗原决定簇和一总的HLA-DR结合成为新的T辅助细胞抗原决定簇，以此形成的疫苗没有毒性反应征象，2侧患者接受疫苗治疗1年后病情稳定，l0例患者疾病有进展，3倒患者治疗短期内死亡。然而．这种疫苗的全部抗肿瘤潜能需在进一步的临床试验中被确定。
感染HPV的细胞进避免疫监视并最终发展为浸谰性宫颈癌可能与局部细胞因子产物的改变、对细胞因子的反应缺乏和免疫诃节分子如HLA．I类、Ⅱ类表达的改变有关。
SantinAD等_l刘的研究发现．7-1FN、维甲酸和大剂量 放射治疗对宫颈癌细胞表面的HL I类、Ⅱ类抗原分子的表达有影响。大剂量的放射治疗能完全地抑制细胞系中的细胞复制，并明显地增加细胞表面存在的抗原表达，但不能增加这些细胞以前不存在的抗原，如HLA-l／类分子的新表达。以相同的方式，维甲酸也能有效地增加HL^_I类分子的表达，但不脆诱导HLA．Ⅱ类表面抗原的表达。与维甲酸和大剂量 放射治疗不同的是，~-[NF除明显地增加HLAI类分子的表达外．还脆诱导HLA-Ⅱ类分子的表达。两种方法联合治疗，如维甲酸和大剂量 放射治疗或维甲酸和7-1NF联合，比单种方法治疗更能提高HLA—I类分子的表达水平。有效地增加I类分子的表达已成为一种新的肿瘤免疫治疗的方法。
有资料表明，类固醇激素与HPV阳性状态时宫颈癌前病变发展为宫颈癌有关，孕激素与HLA分子的表达抑制有关。依赖于 Pv基因组整台和转录的氢化可的松介导的HLA分子表达的诃节能被R 86阻断。宫颈上皮内的HPV与激素依赖的HLA抑制整合，可能有助于避免肿瘤为细胞毒性T淋巴细胞所识别。这一研究预示：类固醇激素的临床应用在HPV阳性的有早期宫颈癌前病变或新生物的患者中是禁忌的，为抗孕激素类药物Re486在早期宫颈疾病的治疗中可能有用提供了依据。
参考文献
l Brady CS，Dt~gan-Keen ，Db d JA et al Human papil【∞m r type 16 E6 vm＇i~mts in cervical ca Ⅸm ：relatk~shlp∞ h。st genetic factors and elinical p日mm∞ JGen vi1"o1．1999，80(Pt 12)：3233
2 Mota FF，Rayment NB．Kanan JH et a1．D； eltial regulatic~of ttLA-[~ xp1,~sion by keratln~ytes and L丑ng halls cells in normal and rImt ceM cal epithdim ．
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一、HLA分子在原发性宫颈癌中的表达
HLA是位于人类第6号染色体短臂上的一大群基因。HLA抗原可分为三类．即HL I、Ⅱ、Ⅲ类。HL I类抗原受控于A、B、C、E、F、G位点，其中的A、B、C位点所编码的分子归为经典的HL I类分子，广泛分布于有校细胞表面，将内源性多肽递呈给cD8 细胞毒T细胞。HLA-Ⅱ类抗原受控于DP、DQ、DR位点，分布于B淋巴细胞、巨瑾细胞和活化的T细胞表面，将外源性抗原肽递呈给CD4 T淋巴细胞。
作为一类异常的细胞群，肿瘤细胞表面的HLA分子表达与正常细胞有所不同。已有许多研究表明，在人类的某些肿瘤中。HLA．I类分子由正常组织的阳性表达转为减弱或消失，HL Ⅱ类分子则由阴性表达转为咀性表达。自Okamou~Y等(1988年)首次报道了宫颈癌细胞和细胞系上HLA分子的表达以来，在这方面已有大量的研究 人类宫颈肿瘤中等位基因特异的HLA-I类分子的表达是丢失的，而HL Ⅱ类分子在宫颈癌中重新表达⋯ ，正常宫颈表面的角化细胞上不表达HLA-II类分子，低分化上皮细胞损害的表达局限于HL DR，而高分化上皮细胞损害除HLA-DR表达外，偶尔表达HLA-DQ- 。
近年来研究发现，HLA基因与许多肿瘤的遗传易感性有关，包括宫颈肿瘤。HLA分子在不同种族人群中的表达不尽一致。在败洲，挪威和德国妇女中HLA-D03携带者发展为宫颈鳞状细胞癌的危险性增高。与此相反，瑞典人群中却未发现编码HLA-DQ3抗原的等位基因。对芬兰妇女的研究显示，HLA-DQ3抗原频率在HPV感染患者中降低，但HPVI6感染患者却有轻微的丹高。日本人群中，宫颈癌患者87％携带DQBI基因编码的HLA-iX~3，而对照组仅为49．4％，50％以上携带HPV的浸润性癌中不仅有高频率的HLA-DQw3，而且发现HLA-DQwl。
HLA基因具有多态性。与宫颈癌相关的单倍型中各等位基因呈现连锁不平衡，因此很难确定在肿瘤易感性中起主要作用的具体基因 最初的研究显示，HLA-B7与宫颈癌有相关性．HLA-B7阳性患者的临床预后明显差。但最近的研究又发现， 5些有轻擞宫颈细胞学异常的妇女与HL～类型无任何相关性⋯3 HLA和疾病相关可能是由于HLA某基因座位的等位基因和真正的疾病易感基因处于l蜃密的连锁不平衡，HLA基因本身可能并不是引起疾病的真正基因即直接原因，仅仅是一个遗传标志。
二、宫颈癌作为转移灶时HLA分子的表达
宫颈癌作为转移病灶时其HLA分子的表达与原发病灶是不同的。HildersCG等L4 J的研究结果表明，60％的转移性宫颈癌和21％的原发性宫颈癌HL I类抗原表达降低；与原发性癌灶相比，转移性癌灶中50％HLA-1类抗原表达轻度升高。同一患者，不同转移灶之间HLA分子表达的改变也不同。与原发灶相比，宫颈转移灶中a T淋巴细胞明显下降，尤其在HEm-I类表达下降的转移灶中下降更明显。0∞ rne Fv等_5J的研究结果则表明，与原发性宫颈癌相比，HLA．A和HLA-B／C在转移宫颈癌的肿瘤细胞上表达下降更明显。HLA-DR表达在原发性肿瘤灶中特异地升高，在相应的转移灶中则表达缺失 宫颈肿瘤中HLA．I类分子表达缺失在肿瘤细胞进避免疫监视机制中起了决定性的作用。导致了肿瘤细胞更广泛的转移。转移细胞中HEm-1类表达缺乏也反映了这些细胞可能逃避CD4 细胞毒T淋巴细胞(CTL)介导的杀伤。
三、HPV和HLA分子表达
HPV 16和18是宫颈上皮内瘤样病变(ClN)和宫颈癌发病的主要环境病因。关于HLA分子亚型与宫颈癌和HPV感染之间的相关性是有争议的。根据HPV阳性或阴性状态和肿瘤类型、分期、分级及淋巴浸润等病史情况．在186个活检证实为宫颈癌的澳大利亚妇女中用PCR和SSOP杂交方法检测l1个HLA-DQB1荨位基因，结果显示HLA．DQB1等位基因与HPV感染所致的宫颈癌无关。在巴西宫颈癌高发地区人群中，HPV 阳性与HLA-DRB1。1503、DRB1 0405和DQB1 0602有关，HL Ⅱ类多态性与宫颈癌和HPV感染的基因易感性有关。n¨z；SN等L6 的研究亦认为，用最敏感的方法检测，HPV DNA在90％的宫颈癌或癌前病变患者中被检测到，HLA-DOB1 0201、 0603和O6O4等位基因频率在HPV阴性的CIN妇女中显示明显高的比例，使她们对HPV感染可能具有对抗性。HL～多态性可能导致不同的免疫反应以控制宫颈癌的发展。在HPVl6阳性的的患者中，显示Th反应的患者更可能携带HLA．DRB l1／DQB 0301单倍体；而 5些显示lt,G反应的更可能携带HLA-DRB1 0101／DO~I 0501[ 。
四、HLA分子在宫颈癌肿瘤细胞上表达异常的可能机制
宫颈肿瘤形成中HLA分子的表达异常由多种多样的、大多数不可逆的机制引起，多数与基因突变有关。就目前的研究资料看，其可能的机制有：① TAP基因突变：TAP主要将内源性台成的蛋白质肽从胞浆内转移到内质罔中，38％的HEm-I类表达下降的肿瘤中发现TAP 表达异常。Crc~＇aeFv等 ．亦认为宫颈原发性肿瘤中，HLA-I类表达的明显下降与TAP表达缺失密切相关，与原发性肿瘤相比，所有HL A和HLA．B／C表达明显下降的转移性肿瘤均伴随TAP-1表达缺失。② 杂合性缺失(LOH)：染色体6上LDH是宫颈肿瘤的一个常见的特征，90％(56／62)的宫颈授润性鳞状细胞癌至少有一个位点有LOH，约58％(36／62)染色体6的两个臂上都有L0H。最高的L。H 发生在HLA区域(6O21．3～6p 21．1)_7_。③ 陆微球蛋白基因重排或突变．导致HLA-I类分子合成受损 J。
BradyCS等研究了8个从原发肿瘤活检得到的新的宫颈癌细胞系后至少发现了5种导致HLA表达改变的机制：① HLA_I类等位基因转录但无蛋白质翻译；② HLA-I类等位基因转录异常；③ HLA-B位点无转录；④ 杂合性丢失；⑤ 无3＇-IFN介导的HLA_I类表达升高和／或无7-1FN介导的HLA_Ⅱ类诱导。
五、HLA分子与宫颈癌的治疗
HPV感染与宫颈癌病因的相关性已相当明确，尤其是16、l8型、E6、E7原癌蛋白在宫颈癌中普遍存在。大量的实验结果表明，E6、E7原癌蛋白的产物能够激发机体抗肿瘤的C＇rL反应，因此被认为可作为CTL介导的免疫治疗的靶。到目前为止，HLA-A’020l限制的CD8 T淋巴细胞反应在1倒HPV 16阳性的携带HLA-A 0201患者中被发现，因而，用一些疫苗在宫颈癌患者中诱导HPV特异的C＇rL反应似乎是可行的[9][10I。Yonde SJ等⋯ 建立了可溶性荧光基因型HLA-A 020l—HPV 16 E7ll～20组成的四聚物作为抗原决定簇．大大地增加了抗病毒和抗肿瘤CTL检测的敏感性。
HLA-I类分子在恶性肿瘤中表达常降低或缺乏，由此介导的抗原处理或递呈缺陷在宫颈肿瘤患者中是一常见的现象。因而，针对HEA-Ⅱ类分子的细胞免疫反应在治疗上可能更有利于宫颈癌患者，激活或扩增以HLA-Ⅱ类限制方式识别肿瘤细胞的T 细胞为一种更有吸引力的治疗方法 J。已有实验表明，HLA—DR限制的锄 T淋巴细胞可识别自身固有的HLA-DR 0402宫颈肿瘤细胞。RessingME等_l0一将HLA-A 0201限制的细胞毒T淋巴细胞抗原决定簇和一总的HLA-DR结合成为新的T辅助细胞抗原决定簇，以此形成的疫苗没有毒性反应征象，2侧患者接受疫苗治疗1年后病情稳定，l0例患者疾病有进展，3倒患者治疗短期内死亡。然而．这种疫苗的全部抗肿瘤潜能需在进一步的临床试验中被确定。
感染HPV的细胞进避免疫监视并最终发展为浸谰性宫颈癌可能与局部细胞因子产物的改变、对细胞因子的反应缺乏和免疫诃节分子如HLA．I类、Ⅱ类表达的改变有关。
SantinAD等_l刘的研究发现．7-1FN、维甲酸和大剂量 放射治疗对宫颈癌细胞表面的HL I类、Ⅱ类抗原分子的表达有影响。大剂量的放射治疗能完全地抑制细胞系中的细胞复制，并明显地增加细胞表面存在的抗原表达，但不能增加这些细胞以前不存在的抗原，如HLA-l／类分子的新表达。以相同的方式，维甲酸也能有效地增加HL^_I类分子的表达，但不脆诱导HLA．Ⅱ类表面抗原的表达。与维甲酸和大剂量 放射治疗不同的是，~-[NF除明显地增加HLAI类分子的表达外．还脆诱导HLA-Ⅱ类分子的表达。两种方法联合治疗，如维甲酸和大剂量 放射治疗或维甲酸和7-1NF联合，比单种方法治疗更能提高HLA—I类分子的表达水平。有效地增加I类分子的表达已成为一种新的肿瘤免疫治疗的方法。
有资料表明，类固醇激素与HPV阳性状态时宫颈癌前病变发展为宫颈癌有关，孕激素与HLA分子的表达抑制有关。依赖于 Pv基因组整台和转录的氢化可的松介导的HLA分子表达的诃节能被R 86阻断。宫颈上皮内的HPV与激素依赖的HLA抑制整合，可能有助于避免肿瘤为细胞毒性T淋巴细胞所识别。这一研究预示：类固醇激素的临床应用在HPV阳性的有早期宫颈癌前病变或新生物的患者中是禁忌的，为抗孕激素类药物Re486在早期宫颈疾病的治疗中可能有用提供了依据。
参考文献
l Brady CS，Dt~gan-Keen ，Db d JA et al Human papil【∞m r type 16 E6 vm＇i~mts in cervical ca Ⅸm ：relatk~shlp∞ h。st genetic factors and elinical p日mm∞ JGen vi1"o1．1999，80(Pt 12)：3233
2 Mota FF，Rayment NB．Kanan JH et a1．D； eltial regulatic~of ttLA-[~ xp1,~sion by keratln~ytes and L丑ng halls cells in normal and rImt ceM cal epithdim ．
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