合作单位：同济医院妇产科
宫颈癌研究进展
作者：张梦真 单位： 来源：河南医科大学第一附属医院妇产科 编者：
宫颈癌(cervical cancer, CC)是全球妇女中最常见的恶性肿瘤之一,仅次于乳腺癌而居于第二位[1],在发展中国家尤为常见,是妇科三大恶性肿瘤之一。在男女两性癌症中居第五位,占全部癌症的7·3％,其病死人数占全部恶性肿瘤病死人数的18·4％,农村高于城市,且近年来年轻妇女宫颈癌发病率有升高趋势。可见,宫颈癌是严重威胁广大妇女身心健康的危险因素之一。现将近几年来有关宫颈癌研究的新进展介绍如下。
1 病因学
宫颈癌的发生是一个复杂的病理过程,与病毒感染、不良性行为、早婚早育、多产、吸烟等有关。国内外一系列研究证明,人乳头瘤病毒(human papillo-maviruses,HPV)感染是宫颈癌的主要危险因素。已被鉴定的同源HPV已达70余型,每型都有其特殊的易感宿主和疾病谱,与宫颈癌相关的HPV有16,18,31,33,45,58等十余型,其中以HPV-16与宫颈癌发病的关系最为密切,被称为高危型,其次为18,31及33型。用PCR及原位杂交技术检测发现宫颈上皮内瘤样病变(CIN)Ⅰ组织主要感染HPV-6/11,CINⅡ/Ⅲ和宫颈癌主要感染HPV-16,18,阳性感染率分别为45·0％,60·0％和83·3％[2]。HPV-16,18感染引起的宫颈癌变主要与病毒癌基因E6和E7有关,其中E6癌基因编码合成的E6蛋白通过结合细胞内野生型抑癌基因产物P53蛋白,诱导P53蛋白失活和降解,导致宫颈组织细胞生长失控和恶性转化,从而诱导宫颈组织癌变[3]。然而,并非所有感染HPV-16,18的妇女都发生宫颈癌。Zehbe的研究小组最近还发现宫颈癌变与HPV-16 E6癌基因变异密切相关,他们采用HPV-16 E6癌基因特异性引物进行PCR扩增和测序,从17例瑞典妇女浸润性宫颈癌中检测到有16例HPV-16 E6癌基因变异,变异率达94％,在CINⅢ中变异率为56％,并且变异点多发生在第83位氨基酸残基(L83V)的密码子上[4]。Alemi等[5]用PCR-SSCP法对18例HPV-16阳性的CINⅢ级活检标本进行检测,将含176 bp的E6基因DNA序列进行扩增,7例出现异常带型,第83位氨基酸残基(L83V)的密码子上Leu→Val的转变与上述带型异常有关,同时他们通过追踪研究发现,发生HPV-16 E6 L83V变异的癌前病变发展为宫颈癌的可能性极大。为此一些学者指出HPV-16 E6变异尤其是L83V变异可能是低级别的CIN发展为高级别的CIN,最终发展为浸润性癌的重要原因。
最近有人注意到宫颈癌及其癌前病变组织中存在端粒酶活性和端粒酶逆转录酶的特异表达。人类端粒酶由端粒酶RNA(hTR)、端粒酶逆转录酶(hTERT/hTRT)和端粒酶相关蛋白(TP1/TLP1)3个组分构成[6]。正常宫颈和宫颈癌组织中均有hTR存在,TP1 mRNA在正常宫颈组织中表达率为71％,宫颈癌组织中为84％;而hTERTmRNA仅出现在宫颈癌组织,阳性率为80％,正常宫颈组织中无hTERTmRNA表达,端粒酶活性、hTERT mRNA表达受CIN-Ⅲ及宫颈癌HPV-16,18 DNA阳性感染的影响[7],还可能与HPV-16,18 E6的作用有关。
2 早期诊断
2·1 阴道细胞学的应用和发展 宫颈癌的早期诊断和早期治疗是提高宫颈癌远期生存率的重要因素,因此应重视妇女病的普查普治,对有慢性宫颈炎、HPV感染和CINⅢ的高危人群应予长期关注。早期宫颈癌变前宫颈上皮的改变是一个由量变到质变的过程,即单纯增生→不典型增生→原位癌→浸润癌,随着病变的加重,癌变的危险依次明显升高[2]。传统的检查手段主要有阴道细胞学和组织学检查。阴道细胞学的发展迄今已有100多年的历史,应用于妇科临床也有50多年。我国50年代以来广泛采用宫颈阴道涂片的巴氏分级诊断法对宫颈癌进行了大面积的普查,发现了大量宫颈癌患者,经积极治疗,使宫颈癌的病死率明显下降,对我国女性生殖道癌防治有重要意义。但随着细胞病理学的发展,逐渐发现巴氏分级法不能反映目前对宫颈肿瘤的解释,未能与组织病理学诊断名词相对应,也没有规定的非癌诊断,因此1988年在美国Bethesda国立癌症研究所召开的有关宫颈阴道细胞病理报告的研
讨会上提出了Bethesda系统的宫颈阴道细胞学诊断方法,即TBS系统,将宫颈疾病的诊断分为五大类。
①感染:包括真菌、细菌、原虫及病毒感染;②反应性和修复性变化:包括炎症,以及对放疗、化疗、机械和非类固醇雌激素作用的反应性变化;③上皮细胞变异(abnormalities):分鳞状细胞变异和腺细胞变异,前者包括非典型鳞状上皮细胞、鳞状上皮内病变(SIL)及鳞状细胞癌;④非上皮性恶性肿瘤;⑤激素水平的评估。该分类中提出了新名词SIL,与组织病理学的CIN相对应。
计算机辅助细胞检测系统(computer-assisted cy-tologic test, CCT)进行病理诊断和TBS分级是细胞学上的一大改革。CCT方法是采用人脑化神经网络软件,初步辨认每个细胞,挑出128个可疑细胞供细胞学家进行分析,平均45 s可分析一张常规涂片,准确率达97％~100％,是人检的10倍,效率是人检的3倍。然而CCT只能作为初步筛查,不能作为最后诊断,因此适用于防癌普查。可疑病例必须结合阴道镜及病理检查作出准确的判断。
2·2 肿瘤标记物
2·2·1 鳞状细胞核抗原(squamous cell carcinomaantigen, SCC):37％~90％的宫颈癌患者治疗前血清SCC升高,且SCC值的改变与疾病进展或好转相一致[8]。故血清SCC是宫颈癌的一个很好的标记物。
2·2·2 CA125,CA19·9及CEA:Borras等[9]对96例浸润癌及7例上皮内瘤样变者血清CA125,CA19·9及CEA 3个标志物的测定表明,7例CIN均阴性,浸润癌中CA125,CA19·9及CEA的阳性率分别为33％,32％及21％。但若2个标志联合检测,阳性率可提高到37％~46％。3个标志联合检测,则有53％的患者至少有1个或1个以上的指标阳性。对腺癌来说,2个标志物检测的阳性率为53％~60％,3个标志联合检测的敏感性可达70％。CA125,CA19·9用于检测腺癌比鳞癌敏感。因此CA125,CA19·9及CEA对宫颈癌诊断和病情监测都有意义。
2·2·3 端粒酶活性:目前不少研究发现不仅90％以上的宫颈浸润癌中存在端粒酶活性,部分CIN中也存在端粒酶活性,而正常宫颈组织中无端粒酶活性。Nagai等[10]对宫颈癌端粒酶活性半定量研究中发现,宫颈癌端粒酶活性明显高于CIN和正常宫颈组织。Wisman等[11]还在宫颈脱落细胞中发现端粒酶活性。故认为宫颈组织及脱落细胞中端粒酶活性的检测可用于宫颈癌的早期诊断和病情监测。
3 宫颈癌的分期
宫颈癌的分期致关重要,术前经各种检查明确分期,并判断能否达到根治切除和提出合理的综合治疗措施,对提高远期生存率和生活质量有重要意义。目前通用的宫颈癌分期是1926年由国际抗癌联盟(UICC)和国际妇产科协会(FIGO)先后提出,以后相继于1937、1950、1961、1970年多次修改,1971年正式颁布,1985年又作了修改的FIGO分期法。1994年在蒙特利尔召开的FIGO代表大会上,国际妇科肿瘤专业委员对宫颈癌的分期再次作了部分修改,修改后的分期如下:
0期 原位癌。
Ⅰ期 癌严格局限于宫颈。
Ⅰa期 仅在显微镜下能鉴别的浸润癌。浸润癌局限于可测量的间质浸润,最大深度不超过5mm,宽度不超过7 mm。
Ⅰa 1期 可测量的浸润癌间质深度不超过3mm,宽度不超过7 mm。
Ⅰa 2期 可测量的浸润癌间质深度超过3 mm但小于5 mm,水平扩展不超过7 mm。
Ⅰb期 临床病变局限于宫颈或临床前病变超过Ⅰa期。
Ⅰb 1期 临床病变不超过4 mm。
Ⅰb 2期 临床病变超过4 mm。
Ⅱ期 癌已超出宫颈,但未达盆壁,癌累及阴道但未达下1/3。
Ⅱa期 无明显宫旁浸润。
Ⅱb期 有明显宫旁浸润。
Ⅲ期 癌浸润达盆壁。直肠检查时肿瘤与盆壁无间隙。肿瘤累及阴道下1/3。有肾盂积水或肾无功能者列入Ⅲ期,但非癌所致的肾盂积水或肾无功能者除外。
Ⅲa期 宫旁浸润未达盆壁但累及阴道下1/3。
Ⅲb期 宫旁浸润已达盆壁,或肾盂积水或肾无功能。
Ⅳ期 癌播散超出真骨盆或临床侵犯膀胱或直肠粘膜。
Ⅳa期 肿瘤播散至临近器官。
Ⅳb期 肿瘤播散至远处器官。
4 治疗
目前宫颈癌的治疗是以手术治疗(operation therapy,OT)和放射治疗(radiotherapy, RT)为主,化疗(chemotherapy, CT)为辅的综合治疗。
4·1 手术治疗
数十年来,由于各种诊断技术的不断提高,早期宫颈癌(ECC)的早期诊断率(EFR)大大提高,同时由于手术治疗相关条件的改善(如麻醉、术前放化疗的应用),宫颈癌OT日益受到妇产科医生的重视。目前国内外宫颈癌OT广泛开展,但面临以下问题:①手术的确切指征;②适宜的手术范围与恰当的术式
选择;③手术并发症的防治;④切合实际的患者预后判断。宫颈癌的手术要根据癌症的确切分期,结合患者全身体质状况、年龄、生育要求及有无重要脏器病变或并发症,来决定是否手术及手术范围,而非过去的千篇一律施行根治性子宫切除术(radical hys-terectomy, RH),要做到因人而宜的个体化治疗(indi-vidualized therapy, IT),以提高患者的生存质量。
手术治疗应注意以下情况:较年轻或绝经前手术患者均应考虑保留一侧或双侧正常卵巢,同时行卵巢移位或移植术,0期或Ⅰa期年轻且希望生育者可保留子宫,定期观察。Ⅰa期主张次广泛子宫切除术,Ⅰb和Ⅱa期行广泛性子宫切除术及盆腔淋巴结清扫术,5 a生存率可达70％~90％;Ⅱb期根据个别化情况进行综合治疗。肥胖和老年患者,经腹手术难度大,可行阴道子宫广泛切除术。最近有学者主张缩小Ⅰ期宫颈癌的手术范围,因Ⅰ期宫颈癌的宫旁浸润及淋巴结转移率极低,扩大手术范围并不能提高远期生存率,应尽量保留阴性的宫旁组织。
然而目前尚无太多的资料支持这一观点。
微创手术的开展是宫颈癌外科治疗的一大进展,Leblanc等[12]对304例法国宫颈癌患者施行了微创腹腔镜手术(mini-invasive laparoscopic surgery,MILS),认为对于体积小、无淋巴结转移的早期宫颈癌,可施行腹腔镜下广泛子宫切除术,并选择性切除淋巴结,有助于分期,并具
1 病因学
宫颈癌的发生是一个复杂的病理过程,与病毒感染、不良性行为、早婚早育、多产、吸烟等有关。国内外一系列研究证明,人乳头瘤病毒(human papillo-maviruses,HPV)感染是宫颈癌的主要危险因素。已被鉴定的同源HPV已达70余型,每型都有其特殊的易感宿主和疾病谱,与宫颈癌相关的HPV有16,18,31,33,45,58等十余型,其中以HPV-16与宫颈癌发病的关系最为密切,被称为高危型,其次为18,31及33型。用PCR及原位杂交技术检测发现宫颈上皮内瘤样病变(CIN)Ⅰ组织主要感染HPV-6/11,CINⅡ/Ⅲ和宫颈癌主要感染HPV-16,18,阳性感染率分别为45·0％,60·0％和83·3％[2]。HPV-16,18感染引起的宫颈癌变主要与病毒癌基因E6和E7有关,其中E6癌基因编码合成的E6蛋白通过结合细胞内野生型抑癌基因产物P53蛋白,诱导P53蛋白失活和降解,导致宫颈组织细胞生长失控和恶性转化,从而诱导宫颈组织癌变[3]。然而,并非所有感染HPV-16,18的妇女都发生宫颈癌。Zehbe的研究小组最近还发现宫颈癌变与HPV-16 E6癌基因变异密切相关,他们采用HPV-16 E6癌基因特异性引物进行PCR扩增和测序,从17例瑞典妇女浸润性宫颈癌中检测到有16例HPV-16 E6癌基因变异,变异率达94％,在CINⅢ中变异率为56％,并且变异点多发生在第83位氨基酸残基(L83V)的密码子上[4]。Alemi等[5]用PCR-SSCP法对18例HPV-16阳性的CINⅢ级活检标本进行检测,将含176 bp的E6基因DNA序列进行扩增,7例出现异常带型,第83位氨基酸残基(L83V)的密码子上Leu→Val的转变与上述带型异常有关,同时他们通过追踪研究发现,发生HPV-16 E6 L83V变异的癌前病变发展为宫颈癌的可能性极大。为此一些学者指出HPV-16 E6变异尤其是L83V变异可能是低级别的CIN发展为高级别的CIN,最终发展为浸润性癌的重要原因。
最近有人注意到宫颈癌及其癌前病变组织中存在端粒酶活性和端粒酶逆转录酶的特异表达。人类端粒酶由端粒酶RNA(hTR)、端粒酶逆转录酶(hTERT/hTRT)和端粒酶相关蛋白(TP1/TLP1)3个组分构成[6]。正常宫颈和宫颈癌组织中均有hTR存在,TP1 mRNA在正常宫颈组织中表达率为71％,宫颈癌组织中为84％;而hTERTmRNA仅出现在宫颈癌组织,阳性率为80％,正常宫颈组织中无hTERTmRNA表达,端粒酶活性、hTERT mRNA表达受CIN-Ⅲ及宫颈癌HPV-16,18 DNA阳性感染的影响[7],还可能与HPV-16,18 E6的作用有关。
2 早期诊断
2·1 阴道细胞学的应用和发展 宫颈癌的早期诊断和早期治疗是提高宫颈癌远期生存率的重要因素,因此应重视妇女病的普查普治,对有慢性宫颈炎、HPV感染和CINⅢ的高危人群应予长期关注。早期宫颈癌变前宫颈上皮的改变是一个由量变到质变的过程,即单纯增生→不典型增生→原位癌→浸润癌,随着病变的加重,癌变的危险依次明显升高[2]。传统的检查手段主要有阴道细胞学和组织学检查。阴道细胞学的发展迄今已有100多年的历史,应用于妇科临床也有50多年。我国50年代以来广泛采用宫颈阴道涂片的巴氏分级诊断法对宫颈癌进行了大面积的普查,发现了大量宫颈癌患者,经积极治疗,使宫颈癌的病死率明显下降,对我国女性生殖道癌防治有重要意义。但随着细胞病理学的发展,逐渐发现巴氏分级法不能反映目前对宫颈肿瘤的解释,未能与组织病理学诊断名词相对应,也没有规定的非癌诊断,因此1988年在美国Bethesda国立癌症研究所召开的有关宫颈阴道细胞病理报告的研
讨会上提出了Bethesda系统的宫颈阴道细胞学诊断方法,即TBS系统,将宫颈疾病的诊断分为五大类。
①感染:包括真菌、细菌、原虫及病毒感染;②反应性和修复性变化:包括炎症,以及对放疗、化疗、机械和非类固醇雌激素作用的反应性变化;③上皮细胞变异(abnormalities):分鳞状细胞变异和腺细胞变异,前者包括非典型鳞状上皮细胞、鳞状上皮内病变(SIL)及鳞状细胞癌;④非上皮性恶性肿瘤;⑤激素水平的评估。该分类中提出了新名词SIL,与组织病理学的CIN相对应。
计算机辅助细胞检测系统(computer-assisted cy-tologic test, CCT)进行病理诊断和TBS分级是细胞学上的一大改革。CCT方法是采用人脑化神经网络软件,初步辨认每个细胞,挑出128个可疑细胞供细胞学家进行分析,平均45 s可分析一张常规涂片,准确率达97％~100％,是人检的10倍,效率是人检的3倍。然而CCT只能作为初步筛查,不能作为最后诊断,因此适用于防癌普查。可疑病例必须结合阴道镜及病理检查作出准确的判断。
2·2 肿瘤标记物
2·2·1 鳞状细胞核抗原(squamous cell carcinomaantigen, SCC):37％~90％的宫颈癌患者治疗前血清SCC升高,且SCC值的改变与疾病进展或好转相一致[8]。故血清SCC是宫颈癌的一个很好的标记物。
2·2·2 CA125,CA19·9及CEA:Borras等[9]对96例浸润癌及7例上皮内瘤样变者血清CA125,CA19·9及CEA 3个标志物的测定表明,7例CIN均阴性,浸润癌中CA125,CA19·9及CEA的阳性率分别为33％,32％及21％。但若2个标志联合检测,阳性率可提高到37％~46％。3个标志联合检测,则有53％的患者至少有1个或1个以上的指标阳性。对腺癌来说,2个标志物检测的阳性率为53％~60％,3个标志联合检测的敏感性可达70％。CA125,CA19·9用于检测腺癌比鳞癌敏感。因此CA125,CA19·9及CEA对宫颈癌诊断和病情监测都有意义。
2·2·3 端粒酶活性:目前不少研究发现不仅90％以上的宫颈浸润癌中存在端粒酶活性,部分CIN中也存在端粒酶活性,而正常宫颈组织中无端粒酶活性。Nagai等[10]对宫颈癌端粒酶活性半定量研究中发现,宫颈癌端粒酶活性明显高于CIN和正常宫颈组织。Wisman等[11]还在宫颈脱落细胞中发现端粒酶活性。故认为宫颈组织及脱落细胞中端粒酶活性的检测可用于宫颈癌的早期诊断和病情监测。
3 宫颈癌的分期
宫颈癌的分期致关重要,术前经各种检查明确分期,并判断能否达到根治切除和提出合理的综合治疗措施,对提高远期生存率和生活质量有重要意义。目前通用的宫颈癌分期是1926年由国际抗癌联盟(UICC)和国际妇产科协会(FIGO)先后提出,以后相继于1937、1950、1961、1970年多次修改,1971年正式颁布,1985年又作了修改的FIGO分期法。1994年在蒙特利尔召开的FIGO代表大会上,国际妇科肿瘤专业委员对宫颈癌的分期再次作了部分修改,修改后的分期如下:
0期 原位癌。
Ⅰ期 癌严格局限于宫颈。
Ⅰa期 仅在显微镜下能鉴别的浸润癌。浸润癌局限于可测量的间质浸润,最大深度不超过5mm,宽度不超过7 mm。
Ⅰa 1期 可测量的浸润癌间质深度不超过3mm,宽度不超过7 mm。
Ⅰa 2期 可测量的浸润癌间质深度超过3 mm但小于5 mm,水平扩展不超过7 mm。
Ⅰb期 临床病变局限于宫颈或临床前病变超过Ⅰa期。
Ⅰb 1期 临床病变不超过4 mm。
Ⅰb 2期 临床病变超过4 mm。
Ⅱ期 癌已超出宫颈,但未达盆壁,癌累及阴道但未达下1/3。
Ⅱa期 无明显宫旁浸润。
Ⅱb期 有明显宫旁浸润。
Ⅲ期 癌浸润达盆壁。直肠检查时肿瘤与盆壁无间隙。肿瘤累及阴道下1/3。有肾盂积水或肾无功能者列入Ⅲ期,但非癌所致的肾盂积水或肾无功能者除外。
Ⅲa期 宫旁浸润未达盆壁但累及阴道下1/3。
Ⅲb期 宫旁浸润已达盆壁,或肾盂积水或肾无功能。
Ⅳ期 癌播散超出真骨盆或临床侵犯膀胱或直肠粘膜。
Ⅳa期 肿瘤播散至临近器官。
Ⅳb期 肿瘤播散至远处器官。
4 治疗
目前宫颈癌的治疗是以手术治疗(operation therapy,OT)和放射治疗(radiotherapy, RT)为主,化疗(chemotherapy, CT)为辅的综合治疗。
4·1 手术治疗
数十年来,由于各种诊断技术的不断提高,早期宫颈癌(ECC)的早期诊断率(EFR)大大提高,同时由于手术治疗相关条件的改善(如麻醉、术前放化疗的应用),宫颈癌OT日益受到妇产科医生的重视。目前国内外宫颈癌OT广泛开展,但面临以下问题:①手术的确切指征;②适宜的手术范围与恰当的术式
选择;③手术并发症的防治;④切合实际的患者预后判断。宫颈癌的手术要根据癌症的确切分期,结合患者全身体质状况、年龄、生育要求及有无重要脏器病变或并发症,来决定是否手术及手术范围,而非过去的千篇一律施行根治性子宫切除术(radical hys-terectomy, RH),要做到因人而宜的个体化治疗(indi-vidualized therapy, IT),以提高患者的生存质量。
手术治疗应注意以下情况:较年轻或绝经前手术患者均应考虑保留一侧或双侧正常卵巢,同时行卵巢移位或移植术,0期或Ⅰa期年轻且希望生育者可保留子宫,定期观察。Ⅰa期主张次广泛子宫切除术,Ⅰb和Ⅱa期行广泛性子宫切除术及盆腔淋巴结清扫术,5 a生存率可达70％~90％;Ⅱb期根据个别化情况进行综合治疗。肥胖和老年患者,经腹手术难度大,可行阴道子宫广泛切除术。最近有学者主张缩小Ⅰ期宫颈癌的手术范围,因Ⅰ期宫颈癌的宫旁浸润及淋巴结转移率极低,扩大手术范围并不能提高远期生存率,应尽量保留阴性的宫旁组织。
然而目前尚无太多的资料支持这一观点。
微创手术的开展是宫颈癌外科治疗的一大进展,Leblanc等[12]对304例法国宫颈癌患者施行了微创腹腔镜手术(mini-invasive laparoscopic surgery,MILS),认为对于体积小、无淋巴结转移的早期宫颈癌,可施行腹腔镜下广泛子宫切除术,并选择性切除淋巴结,有助于分期,并具
分享：
免责声明：本网所发布的会议通知，如非特别注明，均来源于互联网，本网转载出于向广大妇产科医生及妇产科从业者传递更多信息、促进学术交流、学习之目的，并不意味着本网赞同其观点或证实其内容的真实性，请广大妇产科医生认真鉴别。如转载稿涉及版权等问题，请立即联系管理员，我们会予以更改或删除相关文章，保证您的权利。对使用本网站信息和服务所引起的后果，本网不负任何责任。
相关文章 
