合作单位：同济医院妇产科
非上皮性卵巢癌的化疗
作者：陈晓军|丰有吉 单位： 来源：复旦大学附属妇产科医院 编者：
非上皮性卵巢恶性肿瘤相对较少见,发病率占卵巢恶性肿瘤的约10 ％ ,其病理形态多样,包括恶性生殖细胞来源、性索间质细胞来源、转移性卵巢癌以及一些极其罕见的卵巢癌(如肉瘤、脂肪细胞瘤等) 。虽然这些肿瘤在临床表现、诊断和治疗上有很多相似之处,但由于其各有不同的特性,故在临床处理上也各有特点。
与上皮性卵巢癌相似,非上皮性卵巢恶性肿瘤也以手术联合化疗为主要治疗方式。本文主要讨论各类较常见的非上皮性卵巢恶性肿瘤的化学治疗。
1 生殖细胞恶性肿瘤
在过去的20 年间,卵巢生殖细胞肿瘤的化疗方案经历了由VAC →PVB →BEP 方案的演变,化疗已能够有效地治疗晚期生殖细胞肿瘤,在完全切除肿瘤的前提下预防其复发。一般情况下,早期卵巢生殖细胞肿瘤在手术切除肿瘤后预后佳,不需加用辅助化疗。但对于所有晚期病例,即使完全切除肿瘤组织,也应给予术后化疗。
生殖细胞肿瘤最常用的化疗方案为BEP(博来霉素、依托泊苷、顺铂) 、PVB(长春新碱、博来霉素、顺铂)和VAC(长春新碱、放线菌素D、环磷酰胺) 。通常为3～4 疗程BEP 方案。BEP 方案具有一定化疗毒副反应,25 ％以上患者会发生3 到4 级中性粒细胞减少,至少10 ％的患者可发生中性粒细胞减少性发热而导致治疗推迟。过量博来霉素导致的肺毒性在10 ％以上,偶可致死。顺铂尚有肾毒性和神经毒性。在化疗过程中应注意预防并予以相应的支持治疗。但一般患者均能够耐受,完成化疗。
1. 1 无性细胞瘤 对于病变局限于卵巢的早期病例,原发病灶切除和适当的分期手术已经足够。Ⅰa 期无性细胞瘤约15 ％在手术后会复发,但都能够通过化疗成功缓解。故对此类患者术后随访为主。化疗和放疗仅适用于转移病例。已有大量研究报道系统化疗可成功治疗转移性无性细胞瘤。虽然无性细胞瘤对放疗敏感,但可能导致生育功能的丧失。由于无性细胞瘤主要影响年轻女性,故应在可能的情况下予以保留生育功能并采用化疗。
如病变明显局限于一侧卵巢仅接受了单侧附件切除术而未进行充分的手术分期,对于这类病例,应予以再次剖腹探查手术分期,定期盆、腹腔CT 检查和辅助化疗。肿瘤标志物(AFP 和HCG) 也可作为监测指标之一。
美国GOG的临床试验采用3 个疗程EC 方案(依托泊苷120 mg/ m2 静脉注射,第1～3 天,每4 周1 次;顺铂40 mg/ m2 静脉注射,第1 天,每4 周1 次) 治疗已完全切除肿瘤的卵巢无性细胞瘤Ⅰb , Ⅰc , Ⅱ, Ⅲ期,结果显示无瘤缓解率为100 ％。
对于晚期、无法完全切除的生殖细胞肿瘤, GOG研究了序贯使用两个以顺铂为主的化疗方案的效果。第1 个研究中,患者接受了4 疗程PVB 化疗(长春新碱12 mg/ m2 ,每3 周1 次;博来霉素20 U/ m2 静脉注射,每周1 次共12 周;顺铂20mg/ (m2·d) 静脉注射×5 天,每3 周1 次) 。持续性或进展性无性细胞瘤患者在接受二探手术后接受6 疗程VAC 化疗。第2 个试验中,患者先接受3 疗程BEP 化疗,此后接受6 疗程VAC 巩固化疗。共20 例无性细胞瘤Ⅲ期和Ⅳ期患者参加了以上两个序贯化疗试验,其中19 例在接受治疗6～68 个月后(中位26 个月) 仍无瘤存活,14 例接受二探手术
结果阴性。但对非无性细胞瘤患者的观察显示VAC巩固化疗并不能提高BEP 的治疗效果。另一项M. D.Anderson 医院的研究采用BEP 治疗14 例肿瘤病灶残留的患者,所有患者均在长期随访中无瘤存活。这些结果提示采用以顺铂为主的联合化疗治疗晚期和无法完全切除的卵巢无性细胞瘤患者可得到很好的预后。
为减少BEP 方案的化疗毒性(尤其是神经毒性) ,缩短化疗时间,GOG的试验采用卡铂加依托泊苷方案(卡铂400 mg/ m2第1 天,依托泊苷120 mg/ m2 第1～3天) ,每4 周1 次共3 疗程,治疗肿瘤被完全切除的卵巢无性细胞瘤Ⅰb～ Ⅲ期患者39 例,中位随访期7. 8年,所有患者无复发。但由于同时进行的另两项采用相似化疗方案治疗睾丸癌的试验显示,使用卡铂组治疗效果差于顺铂,患者生存率降低,卡铂不再被作为治疗睾丸癌的一线化疗药物。故本项试验被提前终止。所以BEP 方案仍被认为是治疗无性细胞瘤的首选方案。卡铂只被用于那些无法耐受BEP 毒性或需要缩短化疗时间的患者。
有部分卵巢生殖细胞肿瘤的患者在接受化疗后血清肿瘤标志物水平恢复正常,但影像学检查仍提示病灶持续存在。对这类情况的处理仍存在争论,有3 种意见: ①继续观察随访,血清肿瘤标志物水平正常提示肿瘤未复发; ②持续存在的影像学发现是治疗不彻底的证据,可继续化疗或改变化疗方案; ③进行二次探查剖腹或腹腔镜手术,切除病灶,进行病理学诊断。究竟采用哪一种方法应当根据患者情况进行个体化选择,目前多倾向于获得病灶的病理学证据后再决定下一步治疗。
无性细胞瘤患者约75 ％的复发发生在开始治疗的第1 年内。最常见的复发部位是腹腔和腹膜后淋巴结。对于这些病例,应当根据其初次治疗的方案选择放疗或化疗。在手术后未再接受其他治疗的复发患者应采用化疗。如果前次化疗已采用BEP 方案,可采用POMB2ACE 方案(长春新碱、博来霉素、顺铂; 放线菌素D、环磷酰胺) ,并可考虑大剂量化疗(如卡铂、依托泊苷) 。治疗顺序为2 疗程POMB 后使用ACE;此后POMB 与ACE 交替应用直到生化指标( HCG、AFP、PLAP(胎盘型碱性磷酸酶) 、LDH) 提示病情缓解。通常POMB 应用3～5 疗程。在生化指标缓解后,以OMB 替代ACE ,直到缓解持续约12 周。各疗程间的间隔尽可能缩短(通常为9～11 天) 。如果ACE 造成骨髓抑制导致下一疗程推迟,则此后的ACE 中不再使用第1、2天的依托泊苷。
复发病例根据其复发时间是在完成铂类为主一线化疗后的半年内或以后分为铂类敏感或耐药两类。敏感患者仍可再予以铂类为主的大剂量化疗,耐药患者改用其他二线化疗药物。但通常效果不甚理想并且有较大毒性。故对于这类患者可考虑再次手术治疗,手术完全切除病灶后接受化疗可改善生存率。
1. 2 未成熟畸胎瘤 Ⅰa 期Ⅰ级未成熟畸胎瘤预后很好,不需辅助化疗。Ⅰa 期Ⅱ级或Ⅲ级肿瘤患者应加用辅助化疗。接受保守性手术联合铂类为主化疗患者的5 年生存率为82 ％～100 ％。有腹水的患者,不论病理级别何期也应给予化疗。以前最常用的联合化疗方案为VAC。但在一项GOG的研究中,在不满意的瘤体减灭术患者中,无复发生存率仅为75 ％。最近将顺铂加入到这类肿瘤的一线化疗方案中,常用的化疗方案为PVB 和BEP。尚无直接比较这两种方案和VAC方案疗效的报道。但BEP 对使用VAC 后病灶持续存在或复发的病例有效。
GOG前瞻性地研究了3 疗程BEP 治疗肿瘤被完全切除的卵巢生殖细胞肿瘤Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期患者。总体来讲,患者可以耐受化疗毒性,93 例非无性细胞瘤患者中91 例接受了治疗,并且临床上无瘤生存。因此,BEP 方案较VAC 方案在治疗手术彻底的卵巢非无性细胞肿瘤上似乎效果更佳。由于一些肿瘤进展迅速,因此应当在手术后尽早开始化疗,最好在7～10 天内。
1. 3 内胚窦瘤 所有内胚窦瘤患者均应接受辅助性或治疗性化学治疗。在常规应用联合化疗之前,该病的2 年生存率仅为25 ％。应用VAC 方案以后,2 年生存率提高到60 ％～70 ％ ,提示大多数这类肿瘤对化疗敏感。另外,保守性手术联合化疗使得这类肿瘤患者能够象其他生殖细胞肿瘤患者一样保留生育功能。
对于内胚窦瘤,PVB 方案更为有效,尤其是病灶未完全切除的患者。在GOG的研究中,只有20 ％残留转移病灶的患者对VAC 治疗有完全反应,而60 ％在接受PVB 治疗后完全缓解。而且此方案对VAC 治疗失败的病例有效。POMB2ACE 方案可用来治疗任何病理类型的高危型生殖细胞肿瘤。该方案采用了7 种化疗药物以使耐药性发生的几率降到最低。耐药性通常与存在大块转移灶有关, POMB2ACE 方案可用来治疗这类患者和肝、脑转移的患者。POMB 方案仅有轻度的骨髓抑制作用,所以两个疗程间的间期通常可被控制在9～11 天,最长不超过14 天,故可缩短两个疗程间期肿瘤再生长的时间。持续48 小时应用博来霉素可降低其肺毒性。通过最长9 年的随访,未发现POMB2
ACE 方案存在长期的副反应。儿童发育正常,月经正常来潮,一些病例正常妊娠。
含有顺铂的联合化疗(BEP 或POMB2ACE 方案) 也可作为内胚窦瘤的一线化疗方案。最佳化疗疗程数尚不明确。GOG采用3～4 疗程化疗,每4 周1 次。I 期或病灶被完全切除的病例可采用3 疗程化疗,对于化疗前有肉眼可见的病灶残留的患者,在肿瘤标志物转阴性后再予以2 疗程化疗。
2 性索间质肿瘤
性索间质肿瘤罕见,约占卵巢肿瘤的5 ％。对于高危病例,目前尚无标准辅助治疗方案,放疗、化疗均有报道。
2. 1 颗粒间质细胞瘤 对大多数患者,单纯的手术治疗已足够,放疗和化疗只适用于复发或转移病例。没有证据显示辅助化疗可以预防疾病的复发。许多抗肿瘤药物曾被用于治疗转移和复发病灶。最有效的化疗方案似乎是BEP 方案。在一项GOG研究中,Homesley等评价了BEP 方案治疗无法完全切除的Ⅱ～ Ⅳ期(16例) 或复发(41 例) 卵巢颗粒细胞瘤和其他间质细胞肿瘤,接受BEP 治疗后, 37 ％(14/ 38) 患者二探手术阴性,完全反应患者的中位病情进展时间为24. 4 月,61 ％患者出现Ⅳ级骨髓毒性。BEP 被认为是毒性可被耐受的卵巢恶性间质性肿瘤的化疗方案。有人建议应用孕激
素或抗雌激素药物,但仍无证据显示其有效性。对于复发病例,可采用顺铂为主的化疗方案。
晚期、复发性或转移性颗粒细胞瘤需要化疗,目前尚无标准的治疗方法。有报道采用CAP(环磷酰胺750mg/ m2第1 天,多柔比星50～60 mg/ m2第1 天,顺铂60～75 mg/ m2 30 分钟内静脉点滴,第1 天) 治疗复发性盆腔外转移颗粒细胞瘤,总体反应率为67 ％。化疗组无进展间期为24 月,放疗组(只接受盆腔放疗) 为8月。再次复发后给予以铂类为主化疗,5 例患者中2例完全反应,2 例部分反应,1 例无反应。
2. 2 支持细胞- 间质细胞瘤 应用放疗和化疗治疗持续存在的支持细胞- 间质细胞瘤的报道较少,但有报道采用盆腔放疗和VAC 化疗有一定效果。有报道采用BEP 方案后,50 ％分化<
与上皮性卵巢癌相似,非上皮性卵巢恶性肿瘤也以手术联合化疗为主要治疗方式。本文主要讨论各类较常见的非上皮性卵巢恶性肿瘤的化学治疗。
1 生殖细胞恶性肿瘤
在过去的20 年间,卵巢生殖细胞肿瘤的化疗方案经历了由VAC →PVB →BEP 方案的演变,化疗已能够有效地治疗晚期生殖细胞肿瘤,在完全切除肿瘤的前提下预防其复发。一般情况下,早期卵巢生殖细胞肿瘤在手术切除肿瘤后预后佳,不需加用辅助化疗。但对于所有晚期病例,即使完全切除肿瘤组织,也应给予术后化疗。
生殖细胞肿瘤最常用的化疗方案为BEP(博来霉素、依托泊苷、顺铂) 、PVB(长春新碱、博来霉素、顺铂)和VAC(长春新碱、放线菌素D、环磷酰胺) 。通常为3～4 疗程BEP 方案。BEP 方案具有一定化疗毒副反应,25 ％以上患者会发生3 到4 级中性粒细胞减少,至少10 ％的患者可发生中性粒细胞减少性发热而导致治疗推迟。过量博来霉素导致的肺毒性在10 ％以上,偶可致死。顺铂尚有肾毒性和神经毒性。在化疗过程中应注意预防并予以相应的支持治疗。但一般患者均能够耐受,完成化疗。
1. 1 无性细胞瘤 对于病变局限于卵巢的早期病例,原发病灶切除和适当的分期手术已经足够。Ⅰa 期无性细胞瘤约15 ％在手术后会复发,但都能够通过化疗成功缓解。故对此类患者术后随访为主。化疗和放疗仅适用于转移病例。已有大量研究报道系统化疗可成功治疗转移性无性细胞瘤。虽然无性细胞瘤对放疗敏感,但可能导致生育功能的丧失。由于无性细胞瘤主要影响年轻女性,故应在可能的情况下予以保留生育功能并采用化疗。
如病变明显局限于一侧卵巢仅接受了单侧附件切除术而未进行充分的手术分期,对于这类病例,应予以再次剖腹探查手术分期,定期盆、腹腔CT 检查和辅助化疗。肿瘤标志物(AFP 和HCG) 也可作为监测指标之一。
美国GOG的临床试验采用3 个疗程EC 方案(依托泊苷120 mg/ m2 静脉注射,第1～3 天,每4 周1 次;顺铂40 mg/ m2 静脉注射,第1 天,每4 周1 次) 治疗已完全切除肿瘤的卵巢无性细胞瘤Ⅰb , Ⅰc , Ⅱ, Ⅲ期,结果显示无瘤缓解率为100 ％。
对于晚期、无法完全切除的生殖细胞肿瘤, GOG研究了序贯使用两个以顺铂为主的化疗方案的效果。第1 个研究中,患者接受了4 疗程PVB 化疗(长春新碱12 mg/ m2 ,每3 周1 次;博来霉素20 U/ m2 静脉注射,每周1 次共12 周;顺铂20mg/ (m2·d) 静脉注射×5 天,每3 周1 次) 。持续性或进展性无性细胞瘤患者在接受二探手术后接受6 疗程VAC 化疗。第2 个试验中,患者先接受3 疗程BEP 化疗,此后接受6 疗程VAC 巩固化疗。共20 例无性细胞瘤Ⅲ期和Ⅳ期患者参加了以上两个序贯化疗试验,其中19 例在接受治疗6～68 个月后(中位26 个月) 仍无瘤存活,14 例接受二探手术
结果阴性。但对非无性细胞瘤患者的观察显示VAC巩固化疗并不能提高BEP 的治疗效果。另一项M. D.Anderson 医院的研究采用BEP 治疗14 例肿瘤病灶残留的患者,所有患者均在长期随访中无瘤存活。这些结果提示采用以顺铂为主的联合化疗治疗晚期和无法完全切除的卵巢无性细胞瘤患者可得到很好的预后。
为减少BEP 方案的化疗毒性(尤其是神经毒性) ,缩短化疗时间,GOG的试验采用卡铂加依托泊苷方案(卡铂400 mg/ m2第1 天,依托泊苷120 mg/ m2 第1～3天) ,每4 周1 次共3 疗程,治疗肿瘤被完全切除的卵巢无性细胞瘤Ⅰb～ Ⅲ期患者39 例,中位随访期7. 8年,所有患者无复发。但由于同时进行的另两项采用相似化疗方案治疗睾丸癌的试验显示,使用卡铂组治疗效果差于顺铂,患者生存率降低,卡铂不再被作为治疗睾丸癌的一线化疗药物。故本项试验被提前终止。所以BEP 方案仍被认为是治疗无性细胞瘤的首选方案。卡铂只被用于那些无法耐受BEP 毒性或需要缩短化疗时间的患者。
有部分卵巢生殖细胞肿瘤的患者在接受化疗后血清肿瘤标志物水平恢复正常,但影像学检查仍提示病灶持续存在。对这类情况的处理仍存在争论,有3 种意见: ①继续观察随访,血清肿瘤标志物水平正常提示肿瘤未复发; ②持续存在的影像学发现是治疗不彻底的证据,可继续化疗或改变化疗方案; ③进行二次探查剖腹或腹腔镜手术,切除病灶,进行病理学诊断。究竟采用哪一种方法应当根据患者情况进行个体化选择,目前多倾向于获得病灶的病理学证据后再决定下一步治疗。
无性细胞瘤患者约75 ％的复发发生在开始治疗的第1 年内。最常见的复发部位是腹腔和腹膜后淋巴结。对于这些病例,应当根据其初次治疗的方案选择放疗或化疗。在手术后未再接受其他治疗的复发患者应采用化疗。如果前次化疗已采用BEP 方案,可采用POMB2ACE 方案(长春新碱、博来霉素、顺铂; 放线菌素D、环磷酰胺) ,并可考虑大剂量化疗(如卡铂、依托泊苷) 。治疗顺序为2 疗程POMB 后使用ACE;此后POMB 与ACE 交替应用直到生化指标( HCG、AFP、PLAP(胎盘型碱性磷酸酶) 、LDH) 提示病情缓解。通常POMB 应用3～5 疗程。在生化指标缓解后,以OMB 替代ACE ,直到缓解持续约12 周。各疗程间的间隔尽可能缩短(通常为9～11 天) 。如果ACE 造成骨髓抑制导致下一疗程推迟,则此后的ACE 中不再使用第1、2天的依托泊苷。
复发病例根据其复发时间是在完成铂类为主一线化疗后的半年内或以后分为铂类敏感或耐药两类。敏感患者仍可再予以铂类为主的大剂量化疗,耐药患者改用其他二线化疗药物。但通常效果不甚理想并且有较大毒性。故对于这类患者可考虑再次手术治疗,手术完全切除病灶后接受化疗可改善生存率。
1. 2 未成熟畸胎瘤 Ⅰa 期Ⅰ级未成熟畸胎瘤预后很好,不需辅助化疗。Ⅰa 期Ⅱ级或Ⅲ级肿瘤患者应加用辅助化疗。接受保守性手术联合铂类为主化疗患者的5 年生存率为82 ％～100 ％。有腹水的患者,不论病理级别何期也应给予化疗。以前最常用的联合化疗方案为VAC。但在一项GOG的研究中,在不满意的瘤体减灭术患者中,无复发生存率仅为75 ％。最近将顺铂加入到这类肿瘤的一线化疗方案中,常用的化疗方案为PVB 和BEP。尚无直接比较这两种方案和VAC方案疗效的报道。但BEP 对使用VAC 后病灶持续存在或复发的病例有效。
GOG前瞻性地研究了3 疗程BEP 治疗肿瘤被完全切除的卵巢生殖细胞肿瘤Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期患者。总体来讲,患者可以耐受化疗毒性,93 例非无性细胞瘤患者中91 例接受了治疗,并且临床上无瘤生存。因此,BEP 方案较VAC 方案在治疗手术彻底的卵巢非无性细胞肿瘤上似乎效果更佳。由于一些肿瘤进展迅速,因此应当在手术后尽早开始化疗,最好在7～10 天内。
1. 3 内胚窦瘤 所有内胚窦瘤患者均应接受辅助性或治疗性化学治疗。在常规应用联合化疗之前,该病的2 年生存率仅为25 ％。应用VAC 方案以后,2 年生存率提高到60 ％～70 ％ ,提示大多数这类肿瘤对化疗敏感。另外,保守性手术联合化疗使得这类肿瘤患者能够象其他生殖细胞肿瘤患者一样保留生育功能。
对于内胚窦瘤,PVB 方案更为有效,尤其是病灶未完全切除的患者。在GOG的研究中,只有20 ％残留转移病灶的患者对VAC 治疗有完全反应,而60 ％在接受PVB 治疗后完全缓解。而且此方案对VAC 治疗失败的病例有效。POMB2ACE 方案可用来治疗任何病理类型的高危型生殖细胞肿瘤。该方案采用了7 种化疗药物以使耐药性发生的几率降到最低。耐药性通常与存在大块转移灶有关, POMB2ACE 方案可用来治疗这类患者和肝、脑转移的患者。POMB 方案仅有轻度的骨髓抑制作用,所以两个疗程间的间期通常可被控制在9～11 天,最长不超过14 天,故可缩短两个疗程间期肿瘤再生长的时间。持续48 小时应用博来霉素可降低其肺毒性。通过最长9 年的随访,未发现POMB2
ACE 方案存在长期的副反应。儿童发育正常,月经正常来潮,一些病例正常妊娠。
含有顺铂的联合化疗(BEP 或POMB2ACE 方案) 也可作为内胚窦瘤的一线化疗方案。最佳化疗疗程数尚不明确。GOG采用3～4 疗程化疗,每4 周1 次。I 期或病灶被完全切除的病例可采用3 疗程化疗,对于化疗前有肉眼可见的病灶残留的患者,在肿瘤标志物转阴性后再予以2 疗程化疗。
2 性索间质肿瘤
性索间质肿瘤罕见,约占卵巢肿瘤的5 ％。对于高危病例,目前尚无标准辅助治疗方案,放疗、化疗均有报道。
2. 1 颗粒间质细胞瘤 对大多数患者,单纯的手术治疗已足够,放疗和化疗只适用于复发或转移病例。没有证据显示辅助化疗可以预防疾病的复发。许多抗肿瘤药物曾被用于治疗转移和复发病灶。最有效的化疗方案似乎是BEP 方案。在一项GOG研究中,Homesley等评价了BEP 方案治疗无法完全切除的Ⅱ～ Ⅳ期(16例) 或复发(41 例) 卵巢颗粒细胞瘤和其他间质细胞肿瘤,接受BEP 治疗后, 37 ％(14/ 38) 患者二探手术阴性,完全反应患者的中位病情进展时间为24. 4 月,61 ％患者出现Ⅳ级骨髓毒性。BEP 被认为是毒性可被耐受的卵巢恶性间质性肿瘤的化疗方案。有人建议应用孕激
素或抗雌激素药物,但仍无证据显示其有效性。对于复发病例,可采用顺铂为主的化疗方案。
晚期、复发性或转移性颗粒细胞瘤需要化疗,目前尚无标准的治疗方法。有报道采用CAP(环磷酰胺750mg/ m2第1 天,多柔比星50～60 mg/ m2第1 天,顺铂60～75 mg/ m2 30 分钟内静脉点滴,第1 天) 治疗复发性盆腔外转移颗粒细胞瘤,总体反应率为67 ％。化疗组无进展间期为24 月,放疗组(只接受盆腔放疗) 为8月。再次复发后给予以铂类为主化疗,5 例患者中2例完全反应,2 例部分反应,1 例无反应。
2. 2 支持细胞- 间质细胞瘤 应用放疗和化疗治疗持续存在的支持细胞- 间质细胞瘤的报道较少,但有报道采用盆腔放疗和VAC 化疗有一定效果。有报道采用BEP 方案后,50 ％分化<
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