王建六教授谈：子宫内膜癌辅助治疗新进展

       子宫内膜癌是较常见的妇科恶性肿瘤,2003年美国新发病例约38300例,死亡约6600例[1]。大约75％的患者为早期(Ⅰ期),手术治疗后5年生存率达80％～90％[2]。但是,对于晚期(Ⅰ期以上,即肿瘤病灶超出子宫体)和复发患者,以及合并有高危因素的早期患者,需辅助放疗、化疗和(或)激素治疗。目前,较有争议的是早期患者若合并有高危因素如肿瘤低分化、深肌层浸润、特殊病理类型等是否需要辅助放疗;晚期和复发患者辅助化疗的一线及二线方案,以及子宫内膜癌患者激素治疗的适应证、常用药物及临床疗效等。现就子宫内膜癌辅助治疗的新进展综述如下。
       一、Ⅰ期子宫内膜癌的放疗
      放疗是治疗子宫内膜癌的主要方法,Ⅰ期子宫内膜癌患者有无必要辅助放疗,以及其放疗的适应证,目前尚有争议。一般认为,肿瘤中、低分化、深肌层浸润等属早期子宫内膜癌复发的高危因素,为了预防和减少局部复发,提高生存率,应辅助放疗。Ｈａｎｓｇｅｎ等[3]观察了541例术后辅助放疗的Ⅰ期患者,认为高危患者[低分化、深肌层浸润、宫旁组织淋巴血管间隙受侵(ＬＶＳＩ)、浆液性乳头状腺癌]应行阴道后装和盆腔外照射,可预防和减少局部复发,降低死亡率。但是,另外2个大宗病例临床观察结果并未得到预期结果。Ｓｔｒａｕｇｈｎ等[1]将220例Ⅰｃ期子宫内膜样腺癌患者分为放疗组(99例)和观察组(121例)。放疗组中,接受盆腔前后两野和四野照射治疗(45～50Ｇｙ)19例,阴道放疗(21～40Ｇｙ)56例,盆腔和阴道放疗24例,平均随访53个月,复发6例(6％),间隔时间平均为17个月,其中5例为远处复发;而观察组14例复发(12％),间隔时间平均为25个月,7例为盆腔局部复发,放疗组5年无肿瘤生存率(ｄｉｓｅａｓｅｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌ,ＤＦＳ)显著高于观察组(分别为93％、75％,Ｐ=0 013),但是5年整体生存率无明显区别(分别为92％、90％,Ｐ=0 717)。Ｃｒｅｕｔｚｂｅｒｇ等[4]将714例子宫内膜癌Ⅰ期(高、中分化伴深肌层浸润,或低分化伴浅肌层浸润)随机分为术后放疗组(354例)和观察组(360例),平均随访73个月,两组局部复发率(分别为4％、15％)比较,差异有显著性(Ｐ<0 001);而远处复发率(分别为10％、6％,Ｐ=0 20)和8年实际生存率(分别为71％、77％,Ｐ=0 18)比较,差异均无显著性。并且发现,未曾放疗的复发患者的再次治疗临床疗效较好,其3年生存率(51％)显著高于放疗组(19％,Ｐ=0 004)。由于子宫内膜癌Ⅰ期患者手术后预后较好,复发率仅为4％～8％,且大部分复发部位在阴道,经再次手术或放疗后的完全缓解率可达40％～80％。因此,对于低危患者(高、中分化,无或浅肌层浸润),手术后不必辅助放疗,对高危患者(低分化,有深肌层浸润),可辅助激素治疗,若辅助放疗,可明显降低局部复发,但对5年生存率并无明显改善。
二、子宫内膜癌的化疗方案及疗效
     化疗是子宫内膜癌辅助治疗方法之一,其适应证有:①腹腔细胞学检查阳性,或附件受侵;②腹膜后淋巴结转移阳性;③盆腔有残存病灶;④ＬＶＳＩ(+);⑤复发患者。由于子宫内膜癌对化疗药物敏感性不高,加之其治疗对象多为晚期和复发患者,化疗效果并不理想,因此对于适于化疗的患者,用什么方案作为一线化疗方案,对一线化疗方案不敏感,或化疗后复发的患者,哪些药物用作二线化疗,目前尚未定论。
       1.一线化疗方案:据文献报道,顺铂、异环磷酰胺、卡铂和阿霉素治疗晚期和复发性子宫内膜癌的单药有效率均为20％左右[5]。Ｔｈｉｇｐｅｎ等[6]进行了阿霉素单药或其联合顺铂(ＡＰ)方案完全随机治疗297例晚期和复发性子宫内膜癌的Ⅲ期临床研究,联合方案有效率为45％(其中完全缓解率22％),单药治疗者为27％(其中部分缓解率8％),ＡＰ方案显著优于阿霉素单药治疗。Ｂｕｒｋｅ等[7]应用顺铂、环磷酰胺和阿霉素联合方案(ＣＡＰ)的有效率为45％,其疾病无进展间隔时间为6个月,但是由于化疗的毒副作用,有52％的患者在治疗过程中需要减小药物剂量,因此,目前多主张将ＡＰ或表阿霉素联合顺铂方案作为子宫内膜癌初始化疗的一线方案。
      泰素类(ｔａｘｅｌ,指紫杉醇、紫素等)药物在治疗卵巢癌和乳腺癌均有较好的疗效,治疗子宫内膜癌的单药有效率为36％[8]。美国妇科肿瘤学组(ＧＯＧ)协作项目(Ｎｏ 107)观察了泰素(175ｍｇ/ｍ2,静脉点滴,3ｈ)联合卡铂方案治疗术后或放疗后复发的子宫内膜癌,有效率为56％,无肿瘤生存时间为6个月,中位数生存时间15个月[9]。另一ＧＯＧ协作项目(Ｎｏ 177)报道了ＡＰ方案和泰素联合阿霉素和顺铂(ＴＡＰ)方案治疗266例晚期和复发性子宫内膜癌Ⅲ期临床试验,结果显示,ＴＡＰ方案的有效率(57％,完全缓解22例)显著高于ＡＰ方案(33％,完全缓解7例,Ｐ<0 001),疾病无进展(5个月)率ＴＡＰ方案为67％,ＡＰ方案为50％。但ＴＡＰ方案化疗的毒副作用明显,需粒细胞集落刺激因子(Ｇ ＣＳＦ)支持治疗[10]。因此,主张对有条件的患者,可考虑ＴＡＰ为一线化疗方案。
      2.二线化疗方案:一旦子宫内膜癌对一线化疗药物产生耐药,或化疗后病情复发,再次化疗的疗效则更差。ＧＯＧ研究报道,脂质体阿霉素单药治疗化疗后复发患者的有效率为9 5％,中位数生存时间8 2个月[11]。对于曾用过顺铂和泰素的复发患者,应用异环磷酰胺或环磷酰胺,无一例有效[12]。但是,再次应用泰素治疗的有效率为37％,对顺铂耐药者的有效率为22％[13]。因此,泰素可考虑作为顺铂耐药的二线化疗药物。
     拓扑替肯(ｔｏｐｏｔｅｃａｎ)是广泛应用于卵巢癌的二线化疗药物,ＧＯＧ已经完成的应用拓扑替肯治疗曾接受过化疗的晚期和复发性子宫内膜癌患者的Ⅱ期临床试验,方案为拓扑替肯0 5～1 5ｍｇ/ｍ2,5ｄ,每3周重复1次,结果显示,22例患者可评价疗效,有效率为9％(完全缓解1例,部分缓解1例),病情稳定12例(55％),病情进展8例(36％)[14]。另一项研究观察了应用拓扑替肯大剂量(2ｍｇ/ｍ2)持续静滴72ｈ治疗23例复发性子宫内膜癌患者的效果,结果显示,部分缓解2例(9 1％),病情稳定6例(26 1％),平均生存时间为9个月[15]。说明,曾接受过化疗的子宫内膜癌复发患者,拓扑替肯单药治疗并无显著疗效。目前,ＧＯＧ正在进行的拓扑替肯每周治疗方案的初步研究结果令人欣喜,初始剂量为2 5ｍｇ/ｍ2,以后每次增加0 5ｍｇ/ｍ2至最大量4 5ｍｇ/ｍ2,每周1次,3周1个疗程,16例患者平均接受9次化疗,其中12例可评判疗效,部分缓解3例(25％),病情稳定1例(8％),与5ｄ方案比较,疗效增加,毒副作用减小[16]。另一报道拓扑替肯联合顺铂的Ⅱ期临床研究结果表明,此方案可获得38％的有效率,疾病无进展时间为7个月[17]。
       总之,子宫内膜癌化疗缺乏理想的药物,对于初治的患者,可应用ＡＰ或ＴＡＰ作为一线化疗方案,而对于顽固性或曾接受化疗的复发患者,可考虑使用泰素,或拓扑替肯单药或联合方案。
     三、子宫内膜癌的激素治疗
     子宫内膜癌可分为雌激素依赖型和非依赖型,前者多为年轻患者,常由子宫内膜增生演变而来,约占子宫内膜癌的65％,通常肿瘤分化好,雌激素受体(ＥＲ)和孕激素受体(ＰＲ)阳性,对孕激素及抗雌激素治疗反应较好。而后者由萎缩子宫内膜发展而来,多为老年患者,约占子宫内膜癌35％,肿瘤分化较差,高危病理类型(透明细胞癌、浆液性乳头状腺癌)多为此型,ＥＲ和ＰＲ多为阴性,对孕激素及抗雌激素治疗反应差[18]。目前,子宫内膜癌激素治疗的报道较多,但主要适用于晚期和复发性患者,由于其毒副作用小,患者的依从性较高,因此,有学者建议将激素治疗作为ＥＲ、ＰＲ阳性的子宫内膜癌的常规治疗。
      目前,子宫内膜癌激素治疗的药物主要有5类:孕激素类,选择性雌激素受体调节剂(ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒｍｏｄｕｌａｔｏｒ,ＳＥＲＭ),促性腺激素释放激素激动剂(ＧｎＲＨ ａ)、芳香化酶抑制剂和其他(如达那唑)。1 孕激素:1951年,Ｋｅｌｌｙ首次提出,子宫内膜癌对孕激素类药物敏感[19]。孕激素治疗子宫内膜癌有多种作用机制[20]:①对ＥＲ产生降调节作用、增加孕激素受体亚型(ＰＲ Ａ和ＰＲ Ｂ)ｍＲＮＡ在子宫内膜间质细胞中的表达水平;②提高17β 羟甾脱氢酶和芳香硫基转移酶活性,通过受体水平以及细胞内酶系统等拮抗雌激素的作用;③通过对性激素结合蛋白及生长因子等产生影响,直接影响癌细胞代谢。
      孕激素治疗子宫内膜癌主要有辅助性治疗和姑息性治疗。辅助性治疗是指对于高危子宫内膜癌患者在手术后或放、化疗的同时辅助激素治疗[18],该方面的报道较少,一项国际多中心协作项目,随机观察醋酸甲羟孕酮(ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏ ｇｅｓｔｅｒｏｎｅａｃｅｔａｔｅ,ＭＰＡ)400ｍｇ/ｄ,连续3年,辅助治疗1012例高危子宫内膜癌(低分化,肌层浸润深度>1/3,Ⅱ期以上,腺鳞癌、透明细胞癌、浆液性乳头状腺癌),结果显示,ＭＰＡ辅助治疗组的复发率显著低于对照组(Ｐ<0 05),中位数生存时间为10个月,对照组为4个月,作者认为,ＭＰＡ可以作为高危型子宫内膜癌的辅助治疗方法,在初始阶段应用可降低复发率,延长生存时间[21]。
      姑息性激素治疗晚期或复发性子宫内膜癌,文献报道较多。ＧＯＧ曾进行大规模多中心随机对照Ⅲ期临床研究,299例可测量病灶的晚期或复发性子宫内膜癌患者随机接受ＭＰＡ200ｍｇ/ｄ(低剂量)或1000ｍｇ/ｄ(大剂量)口服,其中接受低剂量治疗145例,有效率为25％(完全缓解25例,部分缓解11例),接受大剂量治疗154例,有效率为15％(完全缓解14例,部分缓解10例),低剂量组和大剂量组肿瘤无进展生存时间分别为3 2个月和2 5个月,总生存时间分别为11 1个月和7 0个月。同时发现,ＰＲ阳性者有效率为37％,明显高于ＰＲ<