合作单位：同济医院妇产科
子宫内膜癌的热点问题
作者：吴鸣|郎景和 单位： 来源：北京协和医院 编者：
摘要 子宫内膜癌的发生有逐年增高的趋势, 所以有必要明确一些与子宫内膜癌发生、发展有关的问题, 以便早期发现、早期治疗。本文择要阐述子宫内膜癌与外源性激素治疗、三苯氧胺、肥胖及体重指数、体育锻炼、母乳喂养, 以及膳食的关系。探讨这些问题也许对于本病的预防有些帮助。
关键词 子宫内膜癌 问题 发生危险 预防
Some hot point problems about endometrial cancer Wu Ming Lang Jinghe
Department of Obstetrics & Gynecology , Peking Medical College Hospital , CAMS &PUMC , Beijing 100730 , China Abstract Endometrial cancer is one of the most common invasive gynecologic cancers and its incidence has been increasing gradually these years. So it is very important for us to understand clearly some hot point problems about the disease. It may be helpful for early diagnosis and treatment , even for prevention.
Key words endometrial cancer problems increased risk prevention
子宫内膜癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一, 根据美国癌症协会的资料美国2005 年新发病例为
40 880例, 同时将有7 310 例患者将死于本病[1 ,2 ] 。在中国虽然没有较详尽的统计数字, 但是至少本病的发生也有逐年增高的趋势, 所以有必要明确一些和子宫内膜癌发生、发展有关的问题, 以便早期发现、早期治疗。
1 子宫内膜癌与外源性激素的关系
111 雌激素替代治疗
20 世纪70 年代, Smith 首次报道了雌激素替代治疗伴随着子宫内膜癌的发病率增加[3 ] 很快这个研究成果得到了另外两个研究的证实[4 ] , 并且发现雌激素替代治疗的妇女发生子宫内膜癌总的危险指数(overall risk ratio) 达到415～810。随后的一些研究进一步证实了上述观点, 并且发现, 如果雌激素替代治疗达到5 年以上, 其发生子宫内膜癌的危险将增高10～30 倍。甚至有学者指出, 一旦应用雌激素替代治疗达到一年以上, 即使停药, 其导致子宫内膜癌的危险仍将持续10 年以上[5 ] 。十分有趣的是这样类似的结果公布于众后, 雌激素替代治疗的人数骤减, 同时子宫内膜癌的发病率也随之下降[6 ] 。
112 雌孕激素联合替代治疗
多年来, 人们已经注意到了绝经后妇女应用雌激素会导致内膜的过度增生, 这种过渡增生很大程度上可能会在以后发展成为子宫内膜癌。同时人们也一直利用孕激素来治疗与子宫相关的肿瘤病变,如子宫内膜不典型增生、原位癌、子宫内膜癌及其转移病变[7 ] 。越来越多的同道渐渐的认识到了雌激素替代治疗与子宫内膜癌发生的关系, 因此在临床上逐渐将研究的重点转移到利用雌孕激素联合进行激素替代治疗方面[8 ] 。
一个著名的临床试验, 叫做绝经后雌孕激素干预试验(postmenopausal estrogen progestin interventionstrial , PEPI) , 第一次明确地研究了激素对于子宫的影响。这个试验有将近600 个参试者, 历时3 年,是个多中心、双盲、对照的随机试验, 除安慰剂组外, 一组每天仅给予结合雌激素(conjugated equineestrogen , CEE) , 其他三组除了给予CEE 外, 还分别加用甲羟孕酮medroxyprogesterone acetate (MPA) 、微粒化孕酮(micronized progesterone , MP) (分别于28 天周期的前12 天应用) 和MP 持续应用组。试验前所有参试者均进行了内膜活检, 以后每年及P或出现了临床异常症状时进行内膜活检, 结果发现加用孕激素组子宫内膜过度增生的发生机会与安慰剂组相似, 而CEE 组与安慰剂组相比内膜病变的发生率明显增高, 具体发生单纯增生、腺瘤样增生和不典型增生的机会分别为2717 ％ vs 018 ％、2217 ％ vs018 ％ , 和1118 ％ vs 0 ％。这些数据说明, 每天给予01625 mg 的CEE 会引起子宫内膜的过度增生, 这种异常可以通过同时加用MPA 或MP 得以预防[9 ] 。
早期的研究证明, 内膜的过度增生是子宫内膜癌的癌前病变。Kurman 等进行了一项回顾性研究,研究包括170 例子宫内膜过度增生的患者, 平均随诊1314 年, 结果发现, 发展成子宫内膜癌的危险取决于内膜增生的类型, 没有间变的内膜增生癌变率仅有2 ％ , 而不典型增生的内膜发生癌变的几率却为23 ％[10 ] 。这些子宫内膜癌通常是属于分化较好, 很少发生肌层浸润, 因此有人认为子宫内膜的异常增生, 尤其是伴有不典型增生, 常被认为是某些分化较好的子宫内膜癌的癌前病变。
此外, 一项非常有意义的研究明确地阐述了联合雌孕激素对于子宫内膜癌发生危险的影响, 这项试验来自于有16 609 妇女参试的妇女健康启动研究(women health initiative) 。这是一项随机的前瞻性研究, 平均随诊516 年, 与安慰剂组相比, 激素联合组发生子宫内膜癌的危险比率( hazard ratio) 仅为0181 (95 ％ CI : 0148～1136) , 同时本研究至少说明联合激素替代治疗并不会增加子宫内膜癌的发生危险[11 ] 。在洛杉矶进行的一项大规模的临床试验证实, 在雌孕激素序贯替代治疗中每月加用孕激素至少10 天可以有效的减少雌激素替代治疗所导致的子宫内膜癌发生率的增加。这项研究发现, 对于接受雌激素替代治疗的妇女每5 年其发生癌变的风险明显增加, 其OR (odds ratio) 是2117 (95 ％ CI :1191～2147) ; 而对于应用每月少于10 天的孕激素进行序贯雌孕激素替代治疗的患者, 每5 年应用发生癌的机会有轻微的升高, 其OR 为1187 (95 ％
CI : 1132～2165) ; 与之相对应, 如果将以上的孕激素的治疗超过每月10 天, 则癌变机会将不会增加,其OR 仅为1107 (95 ％ CI : 0182～1141) [12 ] 。另外一个大规模的临床研究结果和以上的结果不尽相同, 对于那些应用雌孕激素替代治疗达5 年以上的患者, 如果每月孕激素应用少于10 天, 其发生子宫内膜癌的危险将增高317 倍( 95 ％ CI : 117 ～812) , 而当每月孕激素应用即使超过10 天时, 其发生子宫内膜癌的危险仍增高215 倍(95 ％ CI :111～515) [13 ] 。瑞典的一项临床试验发现, 应用雌激素进行激素替代治疗达6 年或以上者, 发生子宫内膜癌的相对危险将达到412 ( 95 ％ CI : 215 ～814) , 如果治疗期间加用孕激素, 则其危险并没有明显升高, 其RR 仅为114 (95 ％ CI , 016～313) 。
113 口服避孕药
口服避孕药( combination oral contraceptives ,COC) 对于绝经前的妇女的子宫内膜有着明显的保护作用已经是不争的事实[14 ] 。对于每周期28 天的患者应用21 天雌孕激素联合的口服避孕药是常用的服药方法, 并且发现在停药的几天中内源性雌激素仍然能够维持较低的水平, 大量的临床试验证实, 应用口服避孕药, 发生子宫内膜癌的危险可以下降近40 ％ , 即使已经停用口服避孕药, 这种对于内膜的保护作用将至少持续存在15 年[14 ] 。
大量的临床研究证实, 口服避孕药对于子宫内膜的保护作用将随着应用时间的延长而增强, 发生内膜癌的危险随着应用口服避孕药的时间延长而下降。总之, 应用口服避孕药达4 年时, 发生子宫内膜癌的危险将下降56 ％ , 应用8 年, 将下降67 ％ ,应用12 年将下降72 ％。值得注意的是, 一项随诊9年的前瞻研究发现, 发生子宫内膜癌的相对危险下降了80 ％[15 ] 。一项瑞典的研究报告发现, 无论应用哪种口服避孕药, 其子宫内膜癌发生的危险将下降30 ％ (OR = 017 , 95 ％ CI : 015～019) , 如果单独应用孕激素, 其发生内膜癌的危险将进一步下降,约为60 ％ (OR = 014 , 95 ％ CI : 012～114) 。如果应用COC 达到或超过3 年, OR 值将达到015 (95 ％CI : 013～017) , 如果应用COC 达10 年或以上, OR值将达012 (95 ％ CI : 011～014) 。即应用口服避孕药一年, 发生子宫内膜癌的危险将下降10 ％[16 ] 。
2 子宫内膜癌与三苯氧胺
三苯氧胺是一种选择性雌激素受体修饰剂( se2lective estrogen receptor modulator , SERM) , 在不同的靶器官可以表现不同的作用, 既可表现出类雌激素作用, 也可表现为抗雌激素作用。1985 年人们开始注意到了乳腺癌患者术后应用三苯氧胺后发生子宫内膜癌的现象, 这个结果被随后进行的应用三苯氧胺治疗和预防乳腺癌的随机临床实验所证实[17～20 ] 。
1989 年发表的一个瑞典的研究报告, 主要随机比较乳腺癌术后是否给予三苯氧胺辅助治疗发生子宫内膜癌的机会, 研究包括了1 846 例患者, 中位随诊415 年, 结果发现接受三苯氧胺治疗的931 例患者子宫内膜癌的发生病例增加, 其相对危险RR达614。丹麦的一项研究发现, 乳腺癌患者应用三苯氧胺治疗其子宫内膜癌的发生率为1 ％ , 而未用三苯氧胺的患者其发生率仅为013 ％[17 ] 。斯堪的那维亚的一项包括4 914 例患者随诊8～9 年研究发现, 应用三苯氧胺的患者发生子宫内膜癌的相对危险(RR) 为411[18 ] 。NSABP B - 14 临床试验共有1 400例淋巴结阴性的乳腺癌患者参加试验, 随机分组给予三苯氧胺和安慰剂, 结果三苯氧胺组每年发生子宫内膜癌的危险为116P1 000 , 相对危险RR 为715 , 但是安慰剂组仅为0121P1 000[21 ] 。另外一个NSABP 的乳腺癌预防试验P - 1 也发现, 乳腺癌病人给予三苯氧胺组与安慰剂组相比更易患子宫内膜癌, 三苯氧胺组子宫内膜癌的年发病率为213P1 000 , 而安慰剂组仅为0191P1 000 , 并且这种易患子宫内膜癌的危险性与绝经状态相关, 年龄不超过50 岁者RR 为1121 (95 ％ CI : 0141～3160) , 超过50 岁者RR 为4101 (95 ％ CI : 1170～10190) 。幸运的是, 三苯氧胺组发生的子宫内膜癌均是Ⅰ期(FI2GO) 的, 而安慰剂组14P15 (93 ％) 为Ⅰ期[22 ] 。另外的一项研究发现, 乳腺癌的患者应用三苯氧胺达2 年以上时,<
关键词 子宫内膜癌 问题 发生危险 预防
Some hot point problems about endometrial cancer Wu Ming Lang Jinghe
Department of Obstetrics & Gynecology , Peking Medical College Hospital , CAMS &PUMC , Beijing 100730 , China Abstract Endometrial cancer is one of the most common invasive gynecologic cancers and its incidence has been increasing gradually these years. So it is very important for us to understand clearly some hot point problems about the disease. It may be helpful for early diagnosis and treatment , even for prevention.
Key words endometrial cancer problems increased risk prevention
子宫内膜癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一, 根据美国癌症协会的资料美国2005 年新发病例为
40 880例, 同时将有7 310 例患者将死于本病[1 ,2 ] 。在中国虽然没有较详尽的统计数字, 但是至少本病的发生也有逐年增高的趋势, 所以有必要明确一些和子宫内膜癌发生、发展有关的问题, 以便早期发现、早期治疗。
1 子宫内膜癌与外源性激素的关系
111 雌激素替代治疗
20 世纪70 年代, Smith 首次报道了雌激素替代治疗伴随着子宫内膜癌的发病率增加[3 ] 很快这个研究成果得到了另外两个研究的证实[4 ] , 并且发现雌激素替代治疗的妇女发生子宫内膜癌总的危险指数(overall risk ratio) 达到415～810。随后的一些研究进一步证实了上述观点, 并且发现, 如果雌激素替代治疗达到5 年以上, 其发生子宫内膜癌的危险将增高10～30 倍。甚至有学者指出, 一旦应用雌激素替代治疗达到一年以上, 即使停药, 其导致子宫内膜癌的危险仍将持续10 年以上[5 ] 。十分有趣的是这样类似的结果公布于众后, 雌激素替代治疗的人数骤减, 同时子宫内膜癌的发病率也随之下降[6 ] 。
112 雌孕激素联合替代治疗
多年来, 人们已经注意到了绝经后妇女应用雌激素会导致内膜的过度增生, 这种过渡增生很大程度上可能会在以后发展成为子宫内膜癌。同时人们也一直利用孕激素来治疗与子宫相关的肿瘤病变,如子宫内膜不典型增生、原位癌、子宫内膜癌及其转移病变[7 ] 。越来越多的同道渐渐的认识到了雌激素替代治疗与子宫内膜癌发生的关系, 因此在临床上逐渐将研究的重点转移到利用雌孕激素联合进行激素替代治疗方面[8 ] 。
一个著名的临床试验, 叫做绝经后雌孕激素干预试验(postmenopausal estrogen progestin interventionstrial , PEPI) , 第一次明确地研究了激素对于子宫的影响。这个试验有将近600 个参试者, 历时3 年,是个多中心、双盲、对照的随机试验, 除安慰剂组外, 一组每天仅给予结合雌激素(conjugated equineestrogen , CEE) , 其他三组除了给予CEE 外, 还分别加用甲羟孕酮medroxyprogesterone acetate (MPA) 、微粒化孕酮(micronized progesterone , MP) (分别于28 天周期的前12 天应用) 和MP 持续应用组。试验前所有参试者均进行了内膜活检, 以后每年及P或出现了临床异常症状时进行内膜活检, 结果发现加用孕激素组子宫内膜过度增生的发生机会与安慰剂组相似, 而CEE 组与安慰剂组相比内膜病变的发生率明显增高, 具体发生单纯增生、腺瘤样增生和不典型增生的机会分别为2717 ％ vs 018 ％、2217 ％ vs018 ％ , 和1118 ％ vs 0 ％。这些数据说明, 每天给予01625 mg 的CEE 会引起子宫内膜的过度增生, 这种异常可以通过同时加用MPA 或MP 得以预防[9 ] 。
早期的研究证明, 内膜的过度增生是子宫内膜癌的癌前病变。Kurman 等进行了一项回顾性研究,研究包括170 例子宫内膜过度增生的患者, 平均随诊1314 年, 结果发现, 发展成子宫内膜癌的危险取决于内膜增生的类型, 没有间变的内膜增生癌变率仅有2 ％ , 而不典型增生的内膜发生癌变的几率却为23 ％[10 ] 。这些子宫内膜癌通常是属于分化较好, 很少发生肌层浸润, 因此有人认为子宫内膜的异常增生, 尤其是伴有不典型增生, 常被认为是某些分化较好的子宫内膜癌的癌前病变。
此外, 一项非常有意义的研究明确地阐述了联合雌孕激素对于子宫内膜癌发生危险的影响, 这项试验来自于有16 609 妇女参试的妇女健康启动研究(women health initiative) 。这是一项随机的前瞻性研究, 平均随诊516 年, 与安慰剂组相比, 激素联合组发生子宫内膜癌的危险比率( hazard ratio) 仅为0181 (95 ％ CI : 0148～1136) , 同时本研究至少说明联合激素替代治疗并不会增加子宫内膜癌的发生危险[11 ] 。在洛杉矶进行的一项大规模的临床试验证实, 在雌孕激素序贯替代治疗中每月加用孕激素至少10 天可以有效的减少雌激素替代治疗所导致的子宫内膜癌发生率的增加。这项研究发现, 对于接受雌激素替代治疗的妇女每5 年其发生癌变的风险明显增加, 其OR (odds ratio) 是2117 (95 ％ CI :1191～2147) ; 而对于应用每月少于10 天的孕激素进行序贯雌孕激素替代治疗的患者, 每5 年应用发生癌的机会有轻微的升高, 其OR 为1187 (95 ％
CI : 1132～2165) ; 与之相对应, 如果将以上的孕激素的治疗超过每月10 天, 则癌变机会将不会增加,其OR 仅为1107 (95 ％ CI : 0182～1141) [12 ] 。另外一个大规模的临床研究结果和以上的结果不尽相同, 对于那些应用雌孕激素替代治疗达5 年以上的患者, 如果每月孕激素应用少于10 天, 其发生子宫内膜癌的危险将增高317 倍( 95 ％ CI : 117 ～812) , 而当每月孕激素应用即使超过10 天时, 其发生子宫内膜癌的危险仍增高215 倍(95 ％ CI :111～515) [13 ] 。瑞典的一项临床试验发现, 应用雌激素进行激素替代治疗达6 年或以上者, 发生子宫内膜癌的相对危险将达到412 ( 95 ％ CI : 215 ～814) , 如果治疗期间加用孕激素, 则其危险并没有明显升高, 其RR 仅为114 (95 ％ CI , 016～313) 。
113 口服避孕药
口服避孕药( combination oral contraceptives ,COC) 对于绝经前的妇女的子宫内膜有着明显的保护作用已经是不争的事实[14 ] 。对于每周期28 天的患者应用21 天雌孕激素联合的口服避孕药是常用的服药方法, 并且发现在停药的几天中内源性雌激素仍然能够维持较低的水平, 大量的临床试验证实, 应用口服避孕药, 发生子宫内膜癌的危险可以下降近40 ％ , 即使已经停用口服避孕药, 这种对于内膜的保护作用将至少持续存在15 年[14 ] 。
大量的临床研究证实, 口服避孕药对于子宫内膜的保护作用将随着应用时间的延长而增强, 发生内膜癌的危险随着应用口服避孕药的时间延长而下降。总之, 应用口服避孕药达4 年时, 发生子宫内膜癌的危险将下降56 ％ , 应用8 年, 将下降67 ％ ,应用12 年将下降72 ％。值得注意的是, 一项随诊9年的前瞻研究发现, 发生子宫内膜癌的相对危险下降了80 ％[15 ] 。一项瑞典的研究报告发现, 无论应用哪种口服避孕药, 其子宫内膜癌发生的危险将下降30 ％ (OR = 017 , 95 ％ CI : 015～019) , 如果单独应用孕激素, 其发生内膜癌的危险将进一步下降,约为60 ％ (OR = 014 , 95 ％ CI : 012～114) 。如果应用COC 达到或超过3 年, OR 值将达到015 (95 ％CI : 013～017) , 如果应用COC 达10 年或以上, OR值将达012 (95 ％ CI : 011～014) 。即应用口服避孕药一年, 发生子宫内膜癌的危险将下降10 ％[16 ] 。
2 子宫内膜癌与三苯氧胺
三苯氧胺是一种选择性雌激素受体修饰剂( se2lective estrogen receptor modulator , SERM) , 在不同的靶器官可以表现不同的作用, 既可表现出类雌激素作用, 也可表现为抗雌激素作用。1985 年人们开始注意到了乳腺癌患者术后应用三苯氧胺后发生子宫内膜癌的现象, 这个结果被随后进行的应用三苯氧胺治疗和预防乳腺癌的随机临床实验所证实[17～20 ] 。
1989 年发表的一个瑞典的研究报告, 主要随机比较乳腺癌术后是否给予三苯氧胺辅助治疗发生子宫内膜癌的机会, 研究包括了1 846 例患者, 中位随诊415 年, 结果发现接受三苯氧胺治疗的931 例患者子宫内膜癌的发生病例增加, 其相对危险RR达614。丹麦的一项研究发现, 乳腺癌患者应用三苯氧胺治疗其子宫内膜癌的发生率为1 ％ , 而未用三苯氧胺的患者其发生率仅为013 ％[17 ] 。斯堪的那维亚的一项包括4 914 例患者随诊8～9 年研究发现, 应用三苯氧胺的患者发生子宫内膜癌的相对危险(RR) 为411[18 ] 。NSABP B - 14 临床试验共有1 400例淋巴结阴性的乳腺癌患者参加试验, 随机分组给予三苯氧胺和安慰剂, 结果三苯氧胺组每年发生子宫内膜癌的危险为116P1 000 , 相对危险RR 为715 , 但是安慰剂组仅为0121P1 000[21 ] 。另外一个NSABP 的乳腺癌预防试验P - 1 也发现, 乳腺癌病人给予三苯氧胺组与安慰剂组相比更易患子宫内膜癌, 三苯氧胺组子宫内膜癌的年发病率为213P1 000 , 而安慰剂组仅为0191P1 000 , 并且这种易患子宫内膜癌的危险性与绝经状态相关, 年龄不超过50 岁者RR 为1121 (95 ％ CI : 0141～3160) , 超过50 岁者RR 为4101 (95 ％ CI : 1170～10190) 。幸运的是, 三苯氧胺组发生的子宫内膜癌均是Ⅰ期(FI2GO) 的, 而安慰剂组14P15 (93 ％) 为Ⅰ期[22 ] 。另外的一项研究发现, 乳腺癌的患者应用三苯氧胺达2 年以上时,<
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