子宫内膜癌癌前病变的病理学研究进展
子宫内膜癌主要有两种病理类型：I型(内膜样腺癌)和Ⅱ型[浆液性乳头状癌(浆乳癌)、透明细胞癌等]。其中，内膜样腺癌占内膜癌的80％以上，预后较好；浆乳癌与透明细胞癌均较少见，分别占5％～10％和3％～6％，预后较差。这两型癌的癌前病变各有其独特的临床病理学表现和分子表达，现就其病理学特点综述如下。
一、内膜样腺癌的癌前病变
子宫内膜非典型增生公认为内膜样腺癌的癌前病变，是一个从良性到恶性的连续的组织学谱系。20世纪70年代后，宫颈上皮内瘤变(cervix intraepithelial neoplasia，CIN)被普遍视为宫颈癌的癌前病变，代替了不典型增生名称。而子宫内膜不典型增生是否也更改为子宫内膜上皮内瘤变(endometrlal intraepithelial neoplasia，EIN)，仍有争论，没有被普遍推广。
子宫内膜的良性上皮与非典型上皮的区别，主要是细胞非典型改变，表现为细胞核的变化。按照细胞核的多型性和核仁的大小分为3级：(1)1级核：为轻度非典型性核，核的形状和大小轻度不规则，核仁小而明显，核分裂象偶见。(2)2级核：介于1级和3级核之间。(3)3级核：核的大小差别明显，核仁大，核分裂象常见，可见异常核分裂象。细胞的非典型性改变不能鉴别子宫内膜非典型增生与内膜癌，特别是重度非典型增生与内膜癌的区别十分困难。Silverberg认为，子宫内膜腺体结构的改变、有无间质浸润是鉴别的重要依据。判断浸润性肿瘤的主要形态特征有以下几点：(1)腺体不规则浸润伴有间质反应。(2)腺体融合，单个腺体之间无间质分隔，腺体互相连接形成复杂的迷宫样结构，有的腺体上皮搭桥或出芽，有的表现为背靠背。(3)复杂的乳头状结构，有的乳头中央有少量纤维分枝；有的乳头中央纤维、血管轴心纤细，几乎看不到血管，呈绒毛管状结构。(4)内膜广泛鳞状上皮化生伴有核异型，面积>2mm。2003年，WHO提出一种以腺体拥挤融合、间质消失为特征的新的间质侵袭方式，称为扩张性侵袭。这一新概念的引入可以减少子宫内膜样腺癌的漏诊。
近年来的研究包括免疫组化、倍体分析和分子生物学等方面，提供了一些可重复性的指标来鉴别良性、增生性和恶性病变。Wang等应用免疫组化兔抗葡萄糖转化酶(glucose transporter，GluT1)抗体染色，结果表明，正常内膜细胞表达阳性，而良性和单纯增生性病变的内膜细胞表达阴性，复杂性增生伴非典型性增生区域的内膜细胞局部表达阳性。目前，内膜非典型增生与高分化腺癌的鉴别，金标准仍是子宫肌层的浸润深度。
有关子宫内膜非典型增生的癌变率，Ferenezy和Bergeron对子宫内膜增生患者的随访结果显示，非典型增生患者的癌变率为33％，而其他内膜增生患者无一例发生癌变。Kurman等对170例未经治疗的子宫内膜非典型增生患者随访26年，其中25％进展为子宫内膜样腺癌。{NextPage}
二、早期浆乳癌与癌前病变
早期浆乳癌的名称比较多，有以下几种名称：(1)子宫内膜上皮内癌(endometrial intraepithelial carcinoma，EIC)；(2)子宫表面癌(uterine surface carcinoma，USC)或表面浆液性癌(surface serous carcinoma，ssc)；(3)子宫微小浆液性癌(mininal uterine serous carcinoma，MUSC)。有关浆乳癌的前驱病变的看法不完全一致，最新文献提出的子宫内膜腺体异型增生(endometrial glandular dysplasia，EmGD)，认为是浆乳癌的“假定前驱病变”(putative precursor lesions，PPLS)。
1．EIC：EIC(即原位型浆乳癌)作为浆乳癌的“前驱病变”，2003年的WHO分类中称之为浆液性子宫内膜上皮内癌(serous endometrial intraepithelial carcinoma，SEIC)。EIC的病理组织学特征：(1)扁平的上皮内癌：表面上皮或腺上皮含恶性上皮细胞仅1～2层；(2)多层的上皮内癌：表面上皮或腺上皮含恶性上皮细胞5层以上；(3)微乳头状癌：乳头形成1～2mm突起，含有以恶性肿瘤细胞组成的纤细的血管轴心，有时形成肉眼可见的外生性肿物；(4)癌细胞极向消失，细胞呈多角形，可见鞋钉样细胞，胞质红染，核大，核仁明显，核分裂象易见；(5)癌细胞累及萎缩的内膜腺体，插入基底细胞与表面上皮细胞之间，形成相似于乳腺导管的派杰病样的蔓延。
对于SEIC是否为真正的上皮内癌有不同的看法。相当数量的EIC或Ia期浆乳癌同时伴有子宫外的病变，且具有高复发率，均不支持它是一种上皮内癌。Wheeler等报道了21例没有肌层侵犯的SEIC，其中7例伴有子宫外病变。Zheng和Schwartz报告9例SEIC中，6例具有子宫外病变。
2．USC：USC与EIC的含义基本相同，患者预后也相似，不同之点是USC内膜间质局部有浸润。
3．MUSC：Wheeler等报道，将肿瘤直径≤1cm的EIC和USC患者，称为MUSC。他们认为EIC不同于其他部位的原位癌，它可能表现为子宫内膜局部没有浸润现象，而有子宫外的病变存在，是一种特殊的分期。用EIC和USC不能完全反映肿瘤的生物学特性，可能误导临床医生认为此瘤仅仅是内膜表面的癌，因此他们推荐用MUSC的名称，有指导临床医生选择治疗方案和判断预后的意义。
4．EmGD：通常认为，浆乳癌发生于萎缩或静止的子宫内膜，具有明显的恶性肿瘤细胞的形态特征，为良性腺体和恶性腺体之间的病变。近年来，Zheng等提出了EmGD的概念，作为静止的良性腺体和SEIC之间的过渡病变。他们认为，EmGD可能是浆乳癌发生过程中最早的形态学可识别的上皮内病变。将EmGD看作是SEIC和浆乳癌的前驱病变基于下列原因：(1)EmGD和SEIC之间以及SEIC和浆乳癌之间常常有形态学过渡，而EmGD与浆乳癌之间没有直接过渡。(2)在浆乳癌患者中，EmGD常为多灶状，累及与肿瘤主体不相连的区域；相反，EmGD与SEIC常有密切联系。(3)EmGD与SEIC除密切相连外，EmGD的细胞学非典型性尚达不到SEIC。(4)EmGD的p53和MIB一1或(和)Ki-67的增生指数低于SEIC而高于静止的良性内膜。(5)EmGD常显示多个染色体部位，尤其是染色体17P和IP的杂合性缺失。此外，在分子学研究中EmGD与SEIC或浆乳癌之间具有一致的杂合性缺失。因此提出浆乳癌的发生模型为，静止内膜一EmGD—SEIC一浆乳癌，根据这个模型，p53基因的改变是一个早期事件。p53蛋白免疫组化染色和p53基因突变分析有助于浆乳癌的早期发现。
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三、透明细胞癌的前驱病变
子宫内膜透明细胞癌(endometrial clear cell carcinoma，ECCC)组织学上以乳头状和管囊状结构为主，以及出现透明细胞、鞋钉样细胞为特征的高度恶性肿瘤，预后差，与浆乳癌相似。透明细胞癌分为两种情况：(1)单纯性ECCC。(2)混合性ECCC：与内膜样腺癌或浆乳癌混合，透明细胞癌成分需要占肿瘤的10％以上。目前，对于透明细胞癌的前驱病变知之甚少。Fadare等描述其形态学特征：(1)细胞核的高度非典型性改变，核级为2—3级，与透明细胞癌核级相同。(2)细胞质透亮，淡染或嗜酸性红染。(3)核分裂象易见。以上形态学变化仅限于子宫内膜表面或腺上皮细胞，无间质浸润。这些病变介于良性上皮与透明细胞癌之间。ECCC的免疫表型与浆乳癌有相同之处，与良性病变相比较，Ki67和p53蛋白阳性表达率增高，而雌、孕激素受体阳性表达率减低。
迄今为止，对于ECCC前驱病变的研究仍为探索性工作，目前描述的这些病变为PPLS，需进一步研究，包括分子水平的检测和临床长期随诊观察PPLS患者究竟有多少发展为恶性病变。
四、展望
子宫内膜癌癌前病变仍是困扰病理学和妇科肿瘤学家的难题之一，有关其分类、定义或命名尚未取得一致意见。不典型增生和EIN作为内膜样腺癌癌前病变的争议至今没有停息，甚至有作者怀疑到EIN是否存在。浆乳癌的癌前病变更是众说纷纭，莫衷一是，迄止目前，仍没有足够的病理组织学和临床生物学的有力证据来支持某一种学说的完全正确性。可喜的是，现代分子遗传病理学的发展，已从分子机制层面捕获到一些子宫内膜癌前驱病变的早期信息，为癌前病变的探讨提供了新的方法和思路。如hMLH1甲基化(MSI)、CYP1A1和PTEN基因突变与早期I型癌有关，而p53基因突变被认为是Ⅱ型癌发生的早期事件，在Ⅱ型癌的假定前驱病变中即已发生。由于Ⅱ型癌均为高度恶性肿瘤，认识它的前驱病变，可以早期发现、早期治疗，以提高患者的生存率。可以预言，子宫内膜癌癌前病变的未来突破点将在于结合长期大样本的病理形态学研究、组织学定量分析和基因分子生物学检测，并通过对临床治疗和预后的观察，才能真正揭示它的本质。
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