遗传性子宫内膜癌的的研究进展

孙蓬明，男，主任医师、副教授、北京大学Ph.D，柏林洪堡大学与自由大学MD。 香港大学玛丽医院、加拿大麦吉尔大学(Mcgill)犹太总医院(JGH）访问学者。现任德国妇科癌症协会国际会员(NOGGO)、国际妇科癌症协会会员(IGCS)、亚太妇科癌症协会会员(ASGO)、 中华妇科肿瘤学会青年委员。《中国妇产科临床杂志》特邀编委；《国际妇产科学》杂志编委；《医学参考-妇产科频道》编委；《中国生育健康杂志》审稿专家。福建省新世纪百千万人才省级人选、福建省医学技术学术带头人后备人选。

    子宫内膜癌是最常见的女性生殖系统恶性肿瘤之一，在许多发达国家，其发生率呈持续上升，近年来已经居于妇科恶性肿瘤首位，在女性恶性肿瘤中发病率仅排在肺癌，乳腺癌，结直肠癌之后，死亡率排第9位。我国东部地区经济水平高，近年来子宫内膜癌的发病率也明显增加，肿瘤疾病谱中其发病率逐渐接近宫颈癌。以美国为例，1996年约有34000名新患者出现，约6000人死于此病，然而时至2013年，约有52600名新发病例，死亡人数则高达8200例。关于子宫内膜癌发病的高危因素，如：肥胖、不排卵、绝经延迟、外源性雌激素的应用等已有许多报道。

    近年来，关于子宫内膜癌患者家族史的研究日益受到重视。在遗传性妇科恶性肿瘤中，已基本确知遗传性卵巢癌分为三种类型：特异位点卵巢癌、遗传性乳腺癌/卵巢癌综合征；遗传性非息肉性结直肠癌（本暖男大夫会另文报道）。尽管LYNCH等人已有有关子宫内膜癌遗传学方面的报道，但直到近十余年来，家族性子宫内膜癌的研究才日渐受到关注。2014年，SGO（妇科肿瘤协会）明确规定所有诊断为子宫内膜癌的患者均需要接受系统的个人史和家族史回顾和分子筛查评价有无遗传性子宫内膜癌发生可能（原文：All women diagnosed with endometrial carcinoma should undergo systematic clinical screening (review of personal and family history) and/or molecular screening for Lynch syndrome, a hereditary cancer syndrome）。

一、 有关概念
    suomi等人从家族史角度，将子宫内膜癌分为4种类型：
1. 家族史阴性：即亲属中无恶性肿瘤患者。
2. 非特异性肿瘤聚集：在同一代或两代亲属中有2-3人患不同类型恶性肿瘤。但无家族性或遗传性肿瘤的特征。
3. 家族性肿瘤：在连续两代或两代以上亲属中有3个或3个以上肿瘤患者，有常染色体显型遗传可能，但肿瘤的发生部位及发病年龄尚不符合遗传性肿瘤的特征。
4. 遗传性肿瘤：在连续两代或两代以上亲属中至少有3个一级亲属患子宫内膜癌或结直肠癌，表现为常染色体显型遗传，并至少有一个患者确诊时小于50岁。

    其中遗传性肿瘤一词与许多文献中所用肿瘤家族综合征或LynchII综合征意义基本相同。Lynch H T等最先提出了遗传性非息肉性结直肠癌（HNPCC）的概念。并于1991年提出了该病的基本标准：（1）至少有3名家族成员患有组织学证实的结直肠癌，其中一人为另外两人的一级亲属，并需排除家族性息肉病；（2）至少连续两代受累；（3）其中一人的结直肠癌为50岁以前诊断。HNPCC包括Lynch I型 和Lynch II型综合征两种类型：（1）肿瘤家族综合征即Lynch II综合征，所患肿瘤除结直肠癌外，尚包括其他结肠外腺癌；（2）遗传性特异位点结肠癌即Lynch I综合征，仅包括结直肠癌，而不包括结肠外病变。其中，子宫内膜癌是Lynch II型综合征最常见的肠道外表现。此外，Sandles等还通过家系调查，提出了遗传特异位点子宫内膜癌的概念，其含义与Lynch I综合征相似，但尚未得到遗传学证实。

错配修复基因示意图

二、 发病率
    据Suomi总结，在发病年龄低于60岁的子宫内膜癌患者中，家族性肿瘤患者占3.1％（9/291），遗传性肿瘤占3.1％（9/291），据其他文献报道，子宫内膜癌患者的一级亲属受累者，约占8-13％，符合肿瘤家族综合征者占6％左右，在非特异性肿瘤聚集家族中，子宫内膜癌患者占女性肿瘤患者的4.3％（4/94）。在家族性肿瘤家系的女性患者中，结肠癌占32.3％（10/31），子宫内膜癌占29％（9/31），在遗传性肿瘤家系的女性患者中，结肠癌占26.8％（11/41），子宫内膜癌占39％（16/41），Schildkraut等报道，母亲或姐妹中有子宫内膜癌患者，其发病率为对照组的2.7倍。Vasen等报道，在HNPCC家族中，大约20-43％的女性为子宫内膜癌患者。也正因为如此，子宫内膜癌成为Lynch II型综合征的主要诊断标准之一。目前认为HNPCC为常染色体显形遗传。

三、 家族先证者
    通常情况下，一个家庭有成员发生癌症多为偶然事件，但这个发生癌症的事件是个提醒信号。SGO和美国肿瘤协会认为有下列情况的家属成员应该重视
·家族成员有低发生率的恶性肿瘤发生 (如肾癌)
· 癌症发生年龄过早 (如20岁时发生的结肠癌)
·单一个体发生二联以上癌症 (如一位妇女同时有乳腺癌和卵巢癌)
·双侧器官同时发生肿瘤 (如双眼，双肾，双侧乳腺)
·家庭成员多于一位出现儿童期癌症 (如姐妹，兄弟有恶性肿瘤病史)
·与性别相关的罕见肿瘤(如男性患者得乳腺癌)

四、肿瘤遗传咨询门诊和检测
    遗传性肿瘤综合征的特点包括家庭成员之间的多重影响，发病年龄早，存在多个和/或双边原发癌。目前在北美地区已经开始提供临床个体化的遗传乳腺癌、妇科和胃肠道癌症的基因突变的测试（部分为美国和加拿大医疗保险体系覆盖，部分为自费）。近日，美国 H. Lee Moffitt 癌症中心和研究所的 Lancaster JM 等对遗传性妇科肿瘤基因测试进行全面总结，并将文章发表在 Gynecol Oncol 杂志上。遗传性子宫内膜癌最主要的检测指标—— DNA 的错配修复基因突变（MLH1、MSH2、MSH6 或 PMS2）导致女性遗传性非息肉性大肠癌，也增加了子宫内膜癌和卵巢癌的风险。在女性人群中，MLH1,MSH2 和 MSH6 突变导致子宫内膜癌的终身风险分别是 20-54%，21-49% 和 16-71%。卵巢癌的风险分别是 4-20%，7.5-24% 和 0-13.5%。PMS2 突变使得子宫内膜癌的终身风险为 15%，并且会使卵巢癌的风险轻微升高。患有Lynch II型综合征的女性患有大肠癌的终身风险为 25-50%，稍微低于男性。70 岁时子宫内膜癌发病风险为 19-28%。除了子宫内膜癌风险，PTEN 基因生殖系突变还会使乳腺癌风险高达 50%，患甲状腺癌的风险为 3-10%。TP53 基因发生生殖系突变与李凡综合征密切相关，乳腺癌风险高达 60%。因此，有相关恶性肿瘤风险的患者应该到中心医院的肿瘤专科门诊进行诊疗咨询，同时可以向能够提供肿瘤分子诊断的中心医院求助。

五、筛查标准及预防手段
    识别Lynch综合征相关子宫内膜癌意义重大，该人群同时或异时发生多种癌的风险高，及早发现此类患者可有效降低患者及其家族的致癌风险，有望将结肠癌的风险降低62%，死亡危险降低65%。然而，针对Lynch综合征相关子宫内膜癌的临床筛查标准尚未有效建立，应用也不广泛。目前筛查方法主要是阿姆斯特丹标准Ⅱ及改良Bethesda指南，但方案仅以相关家族史和年龄为指标，有可能遗漏40%-60%的遗传性子宫内膜癌。近年来国际妇科肿瘤专家协会（SGO）在阿姆斯特丹标准Ⅱ基础上提出了新的筛查指南，除家族史与年龄外，还将同时或异时患Lynch综合征相关癌作为筛查指标，符合率达71%-93%。然而，该指南尚有缺陷，因家族史是首要指标，对于家族成员少、家族史不明或家族成员在高危年龄之前就因各种原因进行了全子宫双附件切除的病例则难以评估。另外，该标准将＜50岁作为筛查指标之一，虽然Lynch综合征相关子宫内膜癌的发病年龄相对年轻，但仍有约40%的患者＞50岁，尤其是MSH6突变人群易被遗漏。
·血液测试MLH1、MSH2、MSH6 或 PMS2

· 对于有家族史的患者其结直癌筛查可以始于20-25岁，每1-2年行肠镜检查
·对于子宫内膜活检或分段诊刮获取标本进行免疫组化测试MLH1、MSH2、MSH6 或 PMS2
·MLH1和MSH2突变携带者的子宫内膜癌风险最高。在MSH6突变所致的Lynch综合征中结直肠癌和子宫内膜癌迟发
·Lynch综合征家族史女性应于35岁开始子宫内膜癌筛查，或于家族先证者最早诊断年龄前5年开始筛查
采用免疫组织化学方法检查的结果如同时综合考虑患者年龄、家族史及形态学特征可大大提高筛查的阳性比例。50岁之前Lynch综合征相关子宫内膜癌人群中MMR蛋白缺失的阳性率为30%，50岁之后达63%，高于无选择性子宫内膜癌人群的12%-21%。肿瘤的特殊形态学特征包括肿瘤周围淋巴细胞浸润、浸润肿瘤的淋巴细胞核分裂象≥40/10 HPF、肿瘤的异质性及子宫下段内膜癌。研究显示，约42%的Lynch综合征相关子宫内膜癌患者具有这4种表现之一。然而，对Lynch综合征相关子宫内膜癌的形态学特征还没有统一的结论，也不具有特异性。

女性Lynch患者管理流程

    缩写解读：AID，供精人工授精； BART， BRCA分析评估测试； BPM，双侧预防性乳腺切除；ED，赠卵； HBOC，遗传性乳腺和卵巢癌；IVF，体外授精；OCP， 口服避孕药；PGD， 植入前诊断；POS， 阳性； RRBSO， 预防性双附件切除术；TAM，他莫昔芬；UI NEG，无确切信息；UTZ， 超声； VUS， 无明确意义。

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