合作单位：同济医院妇产科
第二次全国妇科肿瘤化疗学术会议会议纪要
作者：姚红萍 单位： 来源： 编者：
主持人：郎景和
参会专家：魏丽惠、沈铿、谢幸、孔北华、崔恒、孙建衡、陈乐真、廖秦平、向阳、李广太、赵一鸣、王建六、李佩玲
记录整理：姚红萍
2005年8月25_27 13，在新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市，中华医学会妇科肿瘤学分会和《中华妇产科杂志》编辑委员会联合举办了第二次全国妇科肿瘤化疗学术会议。会议期间，由中华妇产科杂志总编辑郎景和教授组织了部分妇科肿瘤专家对我国妇科肿瘤化疗领域中存在的主要问题进行了讨论，并提出了相应的解决办法。讨论中，专家们各抒己见，现就主要问题总结如下。
魏丽惠教授(北京大学人民医院妇科)：化疗是妇科恶性肿瘤重要的治疗方法，但除滋养细胞肿瘤以化疗作为主要治疗手段外，其余妇科恶性肿瘤均将化疗列为辅助治疗方法之一。妇科肿瘤医师应转变观念，应认识到化疗作为全身治疗，在控制肿瘤细胞增殖和肿瘤转移方面较手术、放疗等局部治疗更为有效。化疗不仅可以杀灭隐匿的肿瘤细胞，防止转移和复发；对于复发性和难治性妇科恶性肿瘤，化疗也是极为重要的选择。对滋养细胞肿瘤，通过化疗可以治愈，这已为定论。对卵巢上皮性癌，术前化疗可使已有盆腹腔多处转移的患者得以在肿瘤|缩小后进行手术；术后化疗可消除直径<2 cm 的残留灶，避免全身转移和复发。对子宫颈癌，也从原有的以手术、放疗为主，进展到术前化疗可以使临床分期I b期以上患者的局部肿瘤缩小，减少手术难度，达到满意的手术治疗目的；术后化疗可减少局部复发和远处转移；在一些非手术治疗的宫颈癌患者中，化疗还可增强放疗的敏感性，提高放疗的疗效。对子宫内膜癌，多年来化疗主要针对晚期或复发性子宫内膜癌，但临床资料表明，约10％ 的早期子宫内膜癌患者可出现复发，其中不乏远处转移者，因此，对于具有高危因素的早期子宫内膜癌患者，是否在手术后进行化疗已引起临床的关注。
沈铿教授(中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院妇产科)：目前，我国妇科肿瘤化疗中仍然存在着滥用化疗的问题。主要表现如下：(1)没有确定诊断即开始化疗。原则上，化疗应在获得恶性肿瘤的病理学诊断后有选择地进行，切忌仅仅根据临床症状或某一非病理学指标便给患者进行化疗，或在诊断不明确的情况下给患者进行所谓的“试验l生化疗”。这样不但会延误病情，而且还会导致肿瘤对化疗耐药，影响疗效，同时还会带来不必要的医疗纠纷。(2)化疗的使用不规范。主要是仅凭经验随意选用化疗药物和方案，使用的药物剂量不足或过大，化疗时机选择不当，化疗前对患者主要器官的功能未进行全面细致的评估等。这些都会直接影响化疗的效果，或使化疗被迫中断，或导致化疗耐药。(3)不能及时评价疗效。及时评价疗效是化疗过程中一项非常重要的工作内容，但往往会被忽视。化疗实施后应及时对患者进行包括化疗疗效和毒副反应两个方面的评估。一般来说，在化疗3—4个疗程后进行评估比较合理。通过评估不但可以及时调整化疗的剂量和方案，使化疗能以最大效果来治疗肿瘤，而且还能及时发现、治疗和预防严重的毒副反应。如何解决目前存在的这些问题呢?首先，应建立妇科肿瘤化疗医师的资格认证体系，通过培训和考试来保证妇科肿瘤化疗医师掌握妇科肿瘤化疗的原理、方法和化疗并发症的处理，对化疗药物有正确的认识。第二，要严格掌握妇科恶性肿瘤化疗的指征。对晚期和复发性妇科恶性肿瘤患者是否进行化疗，要充分权衡利弊，注重患者的生活质量。第三，要规范妇科恶性肿瘤的化疗方案。制定和采用化疗方案的依据是循证医学，尽量减少经验性用药。遵循化疗个体化的原则，应根据肿瘤的病理类型和国际妇产科联盟(FIGO)分期制定化疗方案。第四，注重化疗毒副反应的防治。随着妇科恶性肿瘤化疗效果的不断提高，应该将化疗毒副反应的防治作为日常工作的重要内容，尤其要避免化疗引起的不可逆的远期毒副反应。及时进行化疗毒副反应的评估，并根据具体情况调整化疗剂量或更换化疗方案，这是避免化疗严重毒副反应的有效方法。只有处理好化疗毒副反应，才能保证化疗按计划进行。
谢幸教授(浙江大学医学院附属妇产科医院妇瘤科)：目前，随着对妇科恶性肿瘤生物学特征的了解、有关化疗临床经验的不断积累和化疔新药的开发，化疗已成为妇科恶性肿瘤治疗的主要手段之一。但对妇科恶性肿瘤的化疗指征和化疗时机的选择仍然存在着争议。(1)化疗指征的争议：如Ⅱ ～Ⅳ期卵巢交界性肿瘤是否需要化疗迄今仍有争议。有学者认为，有浸润性种植的晚期卵巢交界性肿瘤，特别是非整倍体者，其生物学行为类似卵巢恶性肿瘤，术后应予化疗；但有学者认为，术后辅助性化疗未能提高卵巢交界性肿瘤患者的生存率；更有学者认为，化疗非但无益，反而会带来更严重的毒副反应。同样，对临床分期为I b2和Ⅱa期的巨块型宫颈癌患者是否采用新辅助化疗也存在争议。(2)化疗时机选择的争议：众所周知，化疗是妊娠滋养细胞肿瘤患者的最主要治疗手段。但目前对滋养细胞肿瘤的诊断成立后是否需要立即实施化疗，国内外有不同的观点。美国妇产科学院和加拿大妇产科协会建议，滋养细胞肿瘤的诊断成立后即开始实施化疗，结果约20％的葡萄胎患者接受了化疔。而英国对滋养细胞肿瘤实施化疗的标准相当严格，如英国Schffield滋养细胞疾病筛查中心对滋养细胞肿瘤实施化疗的标准是：①葡萄胎患者第2或第3次刮宫术后血人绒毛膜促性腺激素(hCG)>20 000 U／L，②葡萄胎患者第2或第3次刮宫术后血hCG升高或稳定，③ 持续性子宫出血伴血hCG升高，④葡萄胎排空后6个月持续血hCG升高，⑤肺转移伴血hCG稳定或升高及肝、脑或胃肠道转移，⑥病理检查确诊为绒毛膜癌；结果只有约5％的葡萄胎患者接受了化疗。我国香港特别行政区玛丽医院对滋养细胞肿瘤实施化疔的标准是，血hCG测定不下降或上升(连续4周血B．hCG水平下降<50％或连续3周血B—hCG水平上升>25％)；而我国目前尚未提出滋养细胞肿瘤实施化疗的标准，但从大多数医院的临床实践来看，和美国、加拿大相似，一般以诊断成立后即开始实施化疗。采用相对宽松的实施化疗标准可减轻随访压力，并确保疗效，但可能造成治疗过度及毒副反应和医疗费用的增加；而采用严格的化疗实施标准则可避免过度治疗，减少毒副反应，降低医疗费用，但可能造成延误治疗，增加复发率和死亡率。因此，如何制定一个适合我国国情的滋养细胞肿瘤化疗实施标准是一个值得探讨的问题。
孔北华教授(山东大学齐鲁医院妇产科)：对一线化疗后的卵巢上皮性癌患者应该慎用巩固化疗。卵巢上皮性癌患者经过目前标准的一线化疗后，即使取得临床完全缓解，75％的患者仍将复发，中位复发时间仅为l8～24个月。在一线化疗后是否有必要常规应用巩固化疗(或称维持化疗)一直存有争议。达到临床完全缓解的患者虽然临床上已无肿瘤存在的客观证据，但体内仍可能残存高达1×10 个癌细胞。只有将癌细胞杀灭至1 X 10 一1 Z 10 个时，残存的癌细胞才有可能被机体免疫系统所杀灭，从而达到根治的目的。理论上讲，若要防止复发，达到根治效果，单纯一线化疗达到临床完全缓解是不够的，其后的巩固化疗可能有其必要性。为此，近年来国内外开展了一系列临床研究，探讨卵巢上皮性癌巩固化疔的临床应用价值。结果显示，巩固化疗用于卵巢上皮性癌的常规治疗目前尚缺乏有力的循证医学依据。尽管有研究显示巩固化疗可使患者的肿瘤无进展生存期延长，但尚缺乏总生存期延长的证据，且是以增加毒副反应、降低生活质量为代价。
当前，仍应强调卵巢上皮性癌早期诊断和一线化疗规范化的重要性。研发生物免疫制剂，尤其是抗卵巢上皮性癌疫苗，也是卵巢上皮性癌巩固治疗研究的方向。
崔恒教授(北京大学人民医院妇科)：肿瘤的耐药问题是目前化疗领域亟待解决的问题。肿瘤细胞耐药是指肿瘤细胞对于抗肿瘤药物表现为无反应的状态，是造成化疗失败的主要原因，也是临床医生治疗肿瘤时最常遇到的难题之一。肿瘤细胞耐药分为内在性即原发性和获得性(接触化疗药物后产生)耐药两类，一般表现为多药耐药。如何甄别原发性耐药；如何通过合理用药，尽量减少获得性耐药；以及出现耐药时如何诊断和处理，均是妇科恶性肿瘤化疗中的重大问题，必须引起足够的重视。临床上为预防和克服耐药常常采用如下一些方法。
1．用细胞增殖动力学理论指导用药：根据抗肿瘤药物作用于细胞周期的时相不同，一般将药物分为周期非特异性和周期特异性药物两类，了解其作用机制对化疗药物的配伍、给药方式及途径均具有重要意义。化疗药物杀灭肿瘤细胞遵循的是一级动力学规律，从理论上讲，化疗永远不可能将肿瘤细胞杀灭到零。因此，为减少疗程数、预防耐药，常常需要在化疗开始前通过手术最大限度减少肿瘤的负荷，典型的如卵巢上皮性癌，实施肿瘤细胞减灭术后肿瘤细胞大大减少，术后再尽早开始化疗会收到事半功倍的效果。
2．注意给药的方法：足量和及时是化疗给药最应注意的原则。剂量过小和化疗问隔延长常常是耐药发生的直接原因，而手术前化疗疗程数过多也是产生耐药的原因之一。对铂类耐药的卵巢上皮性癌患者复发时，可先用非铂类药物化疗，尽量延长“无铂治疗间期”达1年以上，可使肿瘤细胞由对铂类耐药转为对铂类再次敏感，目前已经临床实验证实。注意不同作用机制药物的联合使用，化疗药物不同的用法或新化疗药物的使用，也都有可能治疗化疗耐药患者。化疗与免疫治疗、化疗与热疗、化疗与放疗等的联合使用也是治疗化疗耐药患者可以尝试的方法。
3．耐药性肿瘤治疗的新策略：治疗耐药性肿瘤除了基于细胞膜糖蛋白药泵等理论的治疗手段外，以代谢解毒通路、损伤及凋亡通路、生长因子及信号转导通路等为依托的靶向药物，是目前耐药性卵巢上皮性癌的新方向。
总之，化疗失败的中心环节就是耐药的产生，探索肿瘤耐药机制以发掘新的靶向药物以及筛选敏感药物，从而实现合理用药，
参会专家：魏丽惠、沈铿、谢幸、孔北华、崔恒、孙建衡、陈乐真、廖秦平、向阳、李广太、赵一鸣、王建六、李佩玲
记录整理：姚红萍
2005年8月25_27 13，在新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市，中华医学会妇科肿瘤学分会和《中华妇产科杂志》编辑委员会联合举办了第二次全国妇科肿瘤化疗学术会议。会议期间，由中华妇产科杂志总编辑郎景和教授组织了部分妇科肿瘤专家对我国妇科肿瘤化疗领域中存在的主要问题进行了讨论，并提出了相应的解决办法。讨论中，专家们各抒己见，现就主要问题总结如下。
魏丽惠教授(北京大学人民医院妇科)：化疗是妇科恶性肿瘤重要的治疗方法，但除滋养细胞肿瘤以化疗作为主要治疗手段外，其余妇科恶性肿瘤均将化疗列为辅助治疗方法之一。妇科肿瘤医师应转变观念，应认识到化疗作为全身治疗，在控制肿瘤细胞增殖和肿瘤转移方面较手术、放疗等局部治疗更为有效。化疗不仅可以杀灭隐匿的肿瘤细胞，防止转移和复发；对于复发性和难治性妇科恶性肿瘤，化疗也是极为重要的选择。对滋养细胞肿瘤，通过化疗可以治愈，这已为定论。对卵巢上皮性癌，术前化疗可使已有盆腹腔多处转移的患者得以在肿瘤|缩小后进行手术；术后化疗可消除直径<2 cm 的残留灶，避免全身转移和复发。对子宫颈癌，也从原有的以手术、放疗为主，进展到术前化疗可以使临床分期I b期以上患者的局部肿瘤缩小，减少手术难度，达到满意的手术治疗目的；术后化疗可减少局部复发和远处转移；在一些非手术治疗的宫颈癌患者中，化疗还可增强放疗的敏感性，提高放疗的疗效。对子宫内膜癌，多年来化疗主要针对晚期或复发性子宫内膜癌，但临床资料表明，约10％ 的早期子宫内膜癌患者可出现复发，其中不乏远处转移者，因此，对于具有高危因素的早期子宫内膜癌患者，是否在手术后进行化疗已引起临床的关注。
沈铿教授(中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院妇产科)：目前，我国妇科肿瘤化疗中仍然存在着滥用化疗的问题。主要表现如下：(1)没有确定诊断即开始化疗。原则上，化疗应在获得恶性肿瘤的病理学诊断后有选择地进行，切忌仅仅根据临床症状或某一非病理学指标便给患者进行化疗，或在诊断不明确的情况下给患者进行所谓的“试验l生化疗”。这样不但会延误病情，而且还会导致肿瘤对化疗耐药，影响疗效，同时还会带来不必要的医疗纠纷。(2)化疗的使用不规范。主要是仅凭经验随意选用化疗药物和方案，使用的药物剂量不足或过大，化疗时机选择不当，化疗前对患者主要器官的功能未进行全面细致的评估等。这些都会直接影响化疗的效果，或使化疗被迫中断，或导致化疗耐药。(3)不能及时评价疗效。及时评价疗效是化疗过程中一项非常重要的工作内容，但往往会被忽视。化疗实施后应及时对患者进行包括化疗疗效和毒副反应两个方面的评估。一般来说，在化疗3—4个疗程后进行评估比较合理。通过评估不但可以及时调整化疗的剂量和方案，使化疗能以最大效果来治疗肿瘤，而且还能及时发现、治疗和预防严重的毒副反应。如何解决目前存在的这些问题呢?首先，应建立妇科肿瘤化疗医师的资格认证体系，通过培训和考试来保证妇科肿瘤化疗医师掌握妇科肿瘤化疗的原理、方法和化疗并发症的处理，对化疗药物有正确的认识。第二，要严格掌握妇科恶性肿瘤化疗的指征。对晚期和复发性妇科恶性肿瘤患者是否进行化疗，要充分权衡利弊，注重患者的生活质量。第三，要规范妇科恶性肿瘤的化疗方案。制定和采用化疗方案的依据是循证医学，尽量减少经验性用药。遵循化疗个体化的原则，应根据肿瘤的病理类型和国际妇产科联盟(FIGO)分期制定化疗方案。第四，注重化疗毒副反应的防治。随着妇科恶性肿瘤化疗效果的不断提高，应该将化疗毒副反应的防治作为日常工作的重要内容，尤其要避免化疗引起的不可逆的远期毒副反应。及时进行化疗毒副反应的评估，并根据具体情况调整化疗剂量或更换化疗方案，这是避免化疗严重毒副反应的有效方法。只有处理好化疗毒副反应，才能保证化疗按计划进行。
谢幸教授(浙江大学医学院附属妇产科医院妇瘤科)：目前，随着对妇科恶性肿瘤生物学特征的了解、有关化疗临床经验的不断积累和化疔新药的开发，化疗已成为妇科恶性肿瘤治疗的主要手段之一。但对妇科恶性肿瘤的化疗指征和化疗时机的选择仍然存在着争议。(1)化疗指征的争议：如Ⅱ ～Ⅳ期卵巢交界性肿瘤是否需要化疗迄今仍有争议。有学者认为，有浸润性种植的晚期卵巢交界性肿瘤，特别是非整倍体者，其生物学行为类似卵巢恶性肿瘤，术后应予化疗；但有学者认为，术后辅助性化疗未能提高卵巢交界性肿瘤患者的生存率；更有学者认为，化疗非但无益，反而会带来更严重的毒副反应。同样，对临床分期为I b2和Ⅱa期的巨块型宫颈癌患者是否采用新辅助化疗也存在争议。(2)化疗时机选择的争议：众所周知，化疗是妊娠滋养细胞肿瘤患者的最主要治疗手段。但目前对滋养细胞肿瘤的诊断成立后是否需要立即实施化疗，国内外有不同的观点。美国妇产科学院和加拿大妇产科协会建议，滋养细胞肿瘤的诊断成立后即开始实施化疗，结果约20％的葡萄胎患者接受了化疔。而英国对滋养细胞肿瘤实施化疗的标准相当严格，如英国Schffield滋养细胞疾病筛查中心对滋养细胞肿瘤实施化疗的标准是：①葡萄胎患者第2或第3次刮宫术后血人绒毛膜促性腺激素(hCG)>20 000 U／L，②葡萄胎患者第2或第3次刮宫术后血hCG升高或稳定，③ 持续性子宫出血伴血hCG升高，④葡萄胎排空后6个月持续血hCG升高，⑤肺转移伴血hCG稳定或升高及肝、脑或胃肠道转移，⑥病理检查确诊为绒毛膜癌；结果只有约5％的葡萄胎患者接受了化疗。我国香港特别行政区玛丽医院对滋养细胞肿瘤实施化疔的标准是，血hCG测定不下降或上升(连续4周血B．hCG水平下降<50％或连续3周血B—hCG水平上升>25％)；而我国目前尚未提出滋养细胞肿瘤实施化疗的标准，但从大多数医院的临床实践来看，和美国、加拿大相似，一般以诊断成立后即开始实施化疗。采用相对宽松的实施化疗标准可减轻随访压力，并确保疗效，但可能造成治疗过度及毒副反应和医疗费用的增加；而采用严格的化疗实施标准则可避免过度治疗，减少毒副反应，降低医疗费用，但可能造成延误治疗，增加复发率和死亡率。因此，如何制定一个适合我国国情的滋养细胞肿瘤化疗实施标准是一个值得探讨的问题。
孔北华教授(山东大学齐鲁医院妇产科)：对一线化疗后的卵巢上皮性癌患者应该慎用巩固化疗。卵巢上皮性癌患者经过目前标准的一线化疗后，即使取得临床完全缓解，75％的患者仍将复发，中位复发时间仅为l8～24个月。在一线化疗后是否有必要常规应用巩固化疗(或称维持化疗)一直存有争议。达到临床完全缓解的患者虽然临床上已无肿瘤存在的客观证据，但体内仍可能残存高达1×10 个癌细胞。只有将癌细胞杀灭至1 X 10 一1 Z 10 个时，残存的癌细胞才有可能被机体免疫系统所杀灭，从而达到根治的目的。理论上讲，若要防止复发，达到根治效果，单纯一线化疗达到临床完全缓解是不够的，其后的巩固化疗可能有其必要性。为此，近年来国内外开展了一系列临床研究，探讨卵巢上皮性癌巩固化疔的临床应用价值。结果显示，巩固化疗用于卵巢上皮性癌的常规治疗目前尚缺乏有力的循证医学依据。尽管有研究显示巩固化疗可使患者的肿瘤无进展生存期延长，但尚缺乏总生存期延长的证据，且是以增加毒副反应、降低生活质量为代价。
当前，仍应强调卵巢上皮性癌早期诊断和一线化疗规范化的重要性。研发生物免疫制剂，尤其是抗卵巢上皮性癌疫苗，也是卵巢上皮性癌巩固治疗研究的方向。
崔恒教授(北京大学人民医院妇科)：肿瘤的耐药问题是目前化疗领域亟待解决的问题。肿瘤细胞耐药是指肿瘤细胞对于抗肿瘤药物表现为无反应的状态，是造成化疗失败的主要原因，也是临床医生治疗肿瘤时最常遇到的难题之一。肿瘤细胞耐药分为内在性即原发性和获得性(接触化疗药物后产生)耐药两类，一般表现为多药耐药。如何甄别原发性耐药；如何通过合理用药，尽量减少获得性耐药；以及出现耐药时如何诊断和处理，均是妇科恶性肿瘤化疗中的重大问题，必须引起足够的重视。临床上为预防和克服耐药常常采用如下一些方法。
1．用细胞增殖动力学理论指导用药：根据抗肿瘤药物作用于细胞周期的时相不同，一般将药物分为周期非特异性和周期特异性药物两类，了解其作用机制对化疗药物的配伍、给药方式及途径均具有重要意义。化疗药物杀灭肿瘤细胞遵循的是一级动力学规律，从理论上讲，化疗永远不可能将肿瘤细胞杀灭到零。因此，为减少疗程数、预防耐药，常常需要在化疗开始前通过手术最大限度减少肿瘤的负荷，典型的如卵巢上皮性癌，实施肿瘤细胞减灭术后肿瘤细胞大大减少，术后再尽早开始化疗会收到事半功倍的效果。
2．注意给药的方法：足量和及时是化疗给药最应注意的原则。剂量过小和化疗问隔延长常常是耐药发生的直接原因，而手术前化疗疗程数过多也是产生耐药的原因之一。对铂类耐药的卵巢上皮性癌患者复发时，可先用非铂类药物化疗，尽量延长“无铂治疗间期”达1年以上，可使肿瘤细胞由对铂类耐药转为对铂类再次敏感，目前已经临床实验证实。注意不同作用机制药物的联合使用，化疗药物不同的用法或新化疗药物的使用，也都有可能治疗化疗耐药患者。化疗与免疫治疗、化疗与热疗、化疗与放疗等的联合使用也是治疗化疗耐药患者可以尝试的方法。
3．耐药性肿瘤治疗的新策略：治疗耐药性肿瘤除了基于细胞膜糖蛋白药泵等理论的治疗手段外，以代谢解毒通路、损伤及凋亡通路、生长因子及信号转导通路等为依托的靶向药物，是目前耐药性卵巢上皮性癌的新方向。
总之，化疗失败的中心环节就是耐药的产生，探索肿瘤耐药机制以发掘新的靶向药物以及筛选敏感药物，从而实现合理用药，
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