合作单位：同济医院妇产科
复发性卵巢癌的化疗
作者：沈铿 单位： 来源：北京协和医院妇产科 编者：
如何正确处理复发性卵巢上皮癌是当前妇科肿瘤临床最为常见和亟待解决的问题。但在处理策略和治疗方法等方面还存在着一些分歧,至今国内外尚无统一意见。本文就复发性卵巢癌的诊断、分类、化学治疗原则、常用药物和治疗时机等临床上最为关心的问题进行讨论。
1 复发性卵巢癌的诊断和分类
卵巢癌复发的证据和迹象可包括①CA125升高; ②体格检查发现肿块; ③影像学检查发现肿块; ④出现胸腹水; ⑤不明原因肠梗阻。一般认为,只要患者存在上述中的2 项,就应该考虑卵巢癌复发。为了临床研究设计的方便,以及客观评价不同医疗机构的治疗疗效,建议将复发性卵巢癌患者进行分类。①复发性卵巢癌(可能对铂类敏感) : GOG规定,初次采用以铂类为基础的化疗并已获得经临床证实的缓解,停药超过6 个月,才出现复发病灶,认为属于化疗敏感型患者。②耐药性卵巢癌:初次化疗有效,但是,在完成化疗后6 个月之内出现复发,应考虑为铂类耐药。③持续性卵巢癌:是指已经完成初次化疗并且明显缓解,但存在残余病灶的患者,譬如CA125升高、二探病理检查有镜下病灶、CT 检查异常、体格检查有阳性体征的患者。④难治性卵巢癌:初次治疗达不到部分缓解,包括治疗中疾病稳定甚至不断进展的患者,约占20 ％的病例。这类患者对二线治疗缓解率可能是最低的。在众多研究和临床实践中,常常把耐药性、持续性、难治性的患者归为一组,与铂类敏感的患者分开。对卵巢癌复发人群进行分类是确定二线化疗方案的前提。
2 复发性卵巢癌的化学治疗原则
复发性卵巢癌总的治疗原则是姑息而不是为了治愈。尽管2 次治疗铂类敏感的患者,可能观察到无疾病进展期与总的生存时间得以延长,耐药性卵巢癌患者,对某些二线药物也能够产生暂时有意义的主观或客观的缓解;但是,再次治疗并不具有真正治愈价值。
生存质量是再次治疗时最应该考虑的因素。治疗方案的选择和制定应根据患者既往治疗的反应性、完全缓解的时间间隔和是否符合临床试验的入选标准等因素,制定个体化的治疗方案。首先必须了解初次手术情况,有无先期化疗,术后化疗,包括方案、途径、疗效与副反应等,其中以停药与复发之间的时间间隔(RFI)最为重要。RFI 有助于制定二线的治疗方案,其时间长短可能就起到判定化疗敏感与否的替代性肿瘤标志物的作用,不容忽视。一般而言,RFI 越长再次治疗出现缓解的机会越大。化疗是复发性卵巢癌的主要治疗手段,可以这样认为,只有在没有比较好的二线化疗方案选择余地,才考虑是否再次手术。相当一部分的晚期复发病例化疗敏感,停药超过6 个月,尤其是两年以上才复发的患者,半数以上对二线化疗药有反应。尽管是在以铂类为基础的化疗中,观察到药物耐药与敏感两者之间的差异,但是一般而言这些结果可以推广到含其他化疗药物的方案中。对大多数药物,耐药模式与药物作用的机制是有差别的,而且联合化疗的耐药并不意味着对方案中的所有药物均耐药。因此,相当比例的铂类耐药患者,有可能对单独使用紫杉醇,或已证实对卵巢癌二线治疗有一定作用的药物起反应。
2. 1 化疗敏感型卵巢 对铂类及紫杉醇等均可能保留一定的敏感性。一般认为,停铂类化疗的时间越长,再治疗缓解的可能性越大;初次治疗后,无瘤生存超过两年,重新治疗缓解的可能性最大。可选择与一线化疗相似的方案,包括顺铂、卡铂、紫杉醇等,也可选择目前明确有效的二线化疗药物。可单药或多药联合应用,但是,尚无前瞻性随机对照临床试验证据表明,联合化疗对生存率与生存质量的改善优于单药的序贯疗法。此外,重新治疗之初,这类患者一般能够耐受多疗程的治疗,较有可能对特定的方案产生疗效,因而可参与临床二期试验,用于评估新的化疗措施。对于铂类敏感的复发患者,经证实卵巢癌二线治疗中显效的药物,理想的疗程数尚未明了,能否改善长期的临床疗效也不清楚。理想的肿瘤细胞减灭术后,残余灶较小,经系统化疗依然存在小病灶或者镜下病变,药物耐药的可能性大,重点应该在于发掘无交叉耐药性的治疗方案;可以考虑增加药物剂量强度或改变给药途径及方式,譬如,腹腔化疗与骨髓或者自身干细胞移植支持的大剂量的静脉化疗,最大限度地延长缓解和无进展的
时间间隔。
2. 2 耐药性、难治性卵巢癌 治疗相当棘手,预后很差。有限的资料提示,再次手术不能改善其生存率。总的原则是,应该接受可以耐受的单药治疗;或者鼓励参与临床试验,以期发掘并评价新的有效的抗癌药物以及生物治疗方法;姑息放疗或支持疗法,尤其是对活动状态差的患者。铂类治疗中,疾病有进展或停药后较短的时间内复发,单独采用铂类化疗抑或先二次手术后实施辅助的铂类化疗,其中位生存时间似乎无明显差异,但是,这种一致性需要前瞻性随机研究加以证实。但也有学者认为,过早使用铂类再次治疗,有导致血液与非血液系统毒性累积之虞,限制其他二线药物的应用。
2. 3 持续性卵巢癌 晚期卵巢上皮癌不理想的肿瘤细胞减灭术后,残余灶较大,对治疗缓解的可能性也大,可认为是对化疗有潜在性反应的持续性卵巢癌;治疗的重点在于最大限度地延长无进展生存时间(PFS)可以继续使用已经产生疗效的药物,包括增加几个疗程的铂类、单用紫杉醇、紫杉醇联合用药或者选择已经考虑用紫杉醇等非铂类之药物。复发性卵巢癌采用铂类为基础的药物重新治疗也往往最终耐药,而且由于血液与非血液系统毒性的累积以及每况愈下的一般状况,导致治疗更加困难。但是,对某些病例,延长无铂类使用的时间,获得性耐药有可能部分逆转,为最终使用铂类治疗创造机会。未出现剂量限制的毒性或临床证实的疾病进展之前,权衡患者的总的生命质量和活动状态之后,继续原来方案的治疗也许是合理的。应该强调的是,选择作用机制不同和副反应较小的药物,在两个或三个疗程以后,评价其缓解率。在可以接受的毒性反应层面上,获得疾病稳定不变之疗效,应认为是已经达到较为满意的临床目的了。
3 常用的二线化疗药物
拓扑替康,脂质体,口服依托泊苷(VP216) ,六甲密胺,吉西他滨,异环磷酰胺,长春瑞滨,多西他赛,他莫昔芬等均可作为二线化疗药物的选择。随着种类繁多的卵巢癌二线化疗药物不断问世,似乎让人们觉得二线治疗选择有很大空间。但是,分析目前资料,总的有效率始终徘徊于10 ％～20 ％之间,疗效有限而且维持时间短。所以,综合相关的因素,选择某二线方案化疗,两个疗程后就应该认真评价疗效,如果连续两次治疗失败,就不必再盲目尝试,应考虑支持疗法。不主张在临床试验之外,采用超大剂量化疗治疗复发性卵巢癌;也无证据表明有效的二线化疗药物经过腹腔给药优于静脉途径。
4 复发性卵巢癌治疗时机的选择
何时治疗复发性卵巢癌最为适宜,目前尚无定论。有学者指出,单凭CA125升高就干预,可能太早;而等到出现广泛复发灶再治疗,又可能太晚。为了选择适宜治疗时机,提出3 个适应证: ①无论CA125是否上升,出现症状和临床或影像学检查有复发证据; ②无临床症状,CA125升高、临床或影像学检查提示复发灶大于2～3 cm; ③出现临床症状,CA125升高,但临床或影像学检查无复发证据。无论如何,姑息性治疗的原则是要时刻牢记的,否则会因为过于依赖新药而严重影响患者的生存质量。卵巢癌二线治疗的二期试验中,极少去正式评价生存质量,经常是想当然地认为肿瘤的客观
缩小与症状的改善有关。在未来的临床试验中,重视复发性卵巢癌患者生存质量的研究是有积极意义的。
总之,在复发性卵巢上皮癌的诊治中,还存在大量有争论的问题,目前的治疗策略并不完善,随着研究的不断深入和新的治疗方法的出现,治疗策略也会不断更新。
1 复发性卵巢癌的诊断和分类
卵巢癌复发的证据和迹象可包括①CA125升高; ②体格检查发现肿块; ③影像学检查发现肿块; ④出现胸腹水; ⑤不明原因肠梗阻。一般认为,只要患者存在上述中的2 项,就应该考虑卵巢癌复发。为了临床研究设计的方便,以及客观评价不同医疗机构的治疗疗效,建议将复发性卵巢癌患者进行分类。①复发性卵巢癌(可能对铂类敏感) : GOG规定,初次采用以铂类为基础的化疗并已获得经临床证实的缓解,停药超过6 个月,才出现复发病灶,认为属于化疗敏感型患者。②耐药性卵巢癌:初次化疗有效,但是,在完成化疗后6 个月之内出现复发,应考虑为铂类耐药。③持续性卵巢癌:是指已经完成初次化疗并且明显缓解,但存在残余病灶的患者,譬如CA125升高、二探病理检查有镜下病灶、CT 检查异常、体格检查有阳性体征的患者。④难治性卵巢癌:初次治疗达不到部分缓解,包括治疗中疾病稳定甚至不断进展的患者,约占20 ％的病例。这类患者对二线治疗缓解率可能是最低的。在众多研究和临床实践中,常常把耐药性、持续性、难治性的患者归为一组,与铂类敏感的患者分开。对卵巢癌复发人群进行分类是确定二线化疗方案的前提。
2 复发性卵巢癌的化学治疗原则
复发性卵巢癌总的治疗原则是姑息而不是为了治愈。尽管2 次治疗铂类敏感的患者,可能观察到无疾病进展期与总的生存时间得以延长,耐药性卵巢癌患者,对某些二线药物也能够产生暂时有意义的主观或客观的缓解;但是,再次治疗并不具有真正治愈价值。
生存质量是再次治疗时最应该考虑的因素。治疗方案的选择和制定应根据患者既往治疗的反应性、完全缓解的时间间隔和是否符合临床试验的入选标准等因素,制定个体化的治疗方案。首先必须了解初次手术情况,有无先期化疗,术后化疗,包括方案、途径、疗效与副反应等,其中以停药与复发之间的时间间隔(RFI)最为重要。RFI 有助于制定二线的治疗方案,其时间长短可能就起到判定化疗敏感与否的替代性肿瘤标志物的作用,不容忽视。一般而言,RFI 越长再次治疗出现缓解的机会越大。化疗是复发性卵巢癌的主要治疗手段,可以这样认为,只有在没有比较好的二线化疗方案选择余地,才考虑是否再次手术。相当一部分的晚期复发病例化疗敏感,停药超过6 个月,尤其是两年以上才复发的患者,半数以上对二线化疗药有反应。尽管是在以铂类为基础的化疗中,观察到药物耐药与敏感两者之间的差异,但是一般而言这些结果可以推广到含其他化疗药物的方案中。对大多数药物,耐药模式与药物作用的机制是有差别的,而且联合化疗的耐药并不意味着对方案中的所有药物均耐药。因此,相当比例的铂类耐药患者,有可能对单独使用紫杉醇,或已证实对卵巢癌二线治疗有一定作用的药物起反应。
2. 1 化疗敏感型卵巢 对铂类及紫杉醇等均可能保留一定的敏感性。一般认为,停铂类化疗的时间越长,再治疗缓解的可能性越大;初次治疗后,无瘤生存超过两年,重新治疗缓解的可能性最大。可选择与一线化疗相似的方案,包括顺铂、卡铂、紫杉醇等,也可选择目前明确有效的二线化疗药物。可单药或多药联合应用,但是,尚无前瞻性随机对照临床试验证据表明,联合化疗对生存率与生存质量的改善优于单药的序贯疗法。此外,重新治疗之初,这类患者一般能够耐受多疗程的治疗,较有可能对特定的方案产生疗效,因而可参与临床二期试验,用于评估新的化疗措施。对于铂类敏感的复发患者,经证实卵巢癌二线治疗中显效的药物,理想的疗程数尚未明了,能否改善长期的临床疗效也不清楚。理想的肿瘤细胞减灭术后,残余灶较小,经系统化疗依然存在小病灶或者镜下病变,药物耐药的可能性大,重点应该在于发掘无交叉耐药性的治疗方案;可以考虑增加药物剂量强度或改变给药途径及方式,譬如,腹腔化疗与骨髓或者自身干细胞移植支持的大剂量的静脉化疗,最大限度地延长缓解和无进展的
时间间隔。
2. 2 耐药性、难治性卵巢癌 治疗相当棘手,预后很差。有限的资料提示,再次手术不能改善其生存率。总的原则是,应该接受可以耐受的单药治疗;或者鼓励参与临床试验,以期发掘并评价新的有效的抗癌药物以及生物治疗方法;姑息放疗或支持疗法,尤其是对活动状态差的患者。铂类治疗中,疾病有进展或停药后较短的时间内复发,单独采用铂类化疗抑或先二次手术后实施辅助的铂类化疗,其中位生存时间似乎无明显差异,但是,这种一致性需要前瞻性随机研究加以证实。但也有学者认为,过早使用铂类再次治疗,有导致血液与非血液系统毒性累积之虞,限制其他二线药物的应用。
2. 3 持续性卵巢癌 晚期卵巢上皮癌不理想的肿瘤细胞减灭术后,残余灶较大,对治疗缓解的可能性也大,可认为是对化疗有潜在性反应的持续性卵巢癌;治疗的重点在于最大限度地延长无进展生存时间(PFS)可以继续使用已经产生疗效的药物,包括增加几个疗程的铂类、单用紫杉醇、紫杉醇联合用药或者选择已经考虑用紫杉醇等非铂类之药物。复发性卵巢癌采用铂类为基础的药物重新治疗也往往最终耐药,而且由于血液与非血液系统毒性的累积以及每况愈下的一般状况,导致治疗更加困难。但是,对某些病例,延长无铂类使用的时间,获得性耐药有可能部分逆转,为最终使用铂类治疗创造机会。未出现剂量限制的毒性或临床证实的疾病进展之前,权衡患者的总的生命质量和活动状态之后,继续原来方案的治疗也许是合理的。应该强调的是,选择作用机制不同和副反应较小的药物,在两个或三个疗程以后,评价其缓解率。在可以接受的毒性反应层面上,获得疾病稳定不变之疗效,应认为是已经达到较为满意的临床目的了。
3 常用的二线化疗药物
拓扑替康,脂质体,口服依托泊苷(VP216) ,六甲密胺,吉西他滨,异环磷酰胺,长春瑞滨,多西他赛,他莫昔芬等均可作为二线化疗药物的选择。随着种类繁多的卵巢癌二线化疗药物不断问世,似乎让人们觉得二线治疗选择有很大空间。但是,分析目前资料,总的有效率始终徘徊于10 ％～20 ％之间,疗效有限而且维持时间短。所以,综合相关的因素,选择某二线方案化疗,两个疗程后就应该认真评价疗效,如果连续两次治疗失败,就不必再盲目尝试,应考虑支持疗法。不主张在临床试验之外,采用超大剂量化疗治疗复发性卵巢癌;也无证据表明有效的二线化疗药物经过腹腔给药优于静脉途径。
4 复发性卵巢癌治疗时机的选择
何时治疗复发性卵巢癌最为适宜,目前尚无定论。有学者指出,单凭CA125升高就干预,可能太早;而等到出现广泛复发灶再治疗,又可能太晚。为了选择适宜治疗时机,提出3 个适应证: ①无论CA125是否上升,出现症状和临床或影像学检查有复发证据; ②无临床症状,CA125升高、临床或影像学检查提示复发灶大于2～3 cm; ③出现临床症状,CA125升高,但临床或影像学检查无复发证据。无论如何,姑息性治疗的原则是要时刻牢记的,否则会因为过于依赖新药而严重影响患者的生存质量。卵巢癌二线治疗的二期试验中,极少去正式评价生存质量,经常是想当然地认为肿瘤的客观
缩小与症状的改善有关。在未来的临床试验中,重视复发性卵巢癌患者生存质量的研究是有积极意义的。
总之,在复发性卵巢上皮癌的诊治中,还存在大量有争论的问题,目前的治疗策略并不完善,随着研究的不断深入和新的治疗方法的出现,治疗策略也会不断更新。
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