卵巢癌的巩固化疗

　虽然70 ％左右的晚期卵巢癌患者经标准治疗(肿瘤细胞减灭术加以铂类为基础的联合化疗) 后可达临床完全缓解(CCR) ,但是70 ％的CCR 患者仍将复发。其根本原因在于使患者达到CCR 的诱导化疗(一线化疗) 未能将肿瘤细胞减灭术后残存的肿瘤细胞完全杀灭。化疗杀伤肿瘤细胞遵循一级动力学规律,即一定剂量的有效药物杀灭一定比例的癌细胞,每一疗程杀灭一个对数的癌细胞。达到CCR 的患者虽然临床上已无肿瘤存在的客观证据,但体内仍可能残存高达109个癌细胞。只有将癌细胞杀灭至104～105 时,残存的癌细胞才有可能被机体免疫机制所杀灭,从而达到根治目的。因此,要达到根治效果,理论上讲单纯诱导化疗达到CCR 是不够的,其后的巩固化疗或强化化疗或维持化疗是必要的。理论上的根治性化疗应该包括诱导化疗加巩固化疗或强化化疗或维持化疗。所谓巩固
化疗是指继诱导化疗之后,立即进行的同等剂量强度的化疗,化疗方案类似诱导化疗;所谓强化化疗是指采用比诱导化疗更强的方案化疗;所谓维持化疗是指采用较诱导化疗弱的化疗方案。其目的是相同的,均旨在于加强初治效果,延缓复发,提高长期生存率,甚至以求根治。文献中及临床上这三种名称也经常混用,未加明确区分,多以巩固化疗统称之。
　　长期以来,人们对实施卵巢癌巩固化疗存有争议。国内有关卵巢癌巩固化疗的临床研究甚少。浙江大学妇产科医院曾有巩固化疗后生存期达10 年以上的病例报道。四川大学华西第二医院曾在第八届全国妇科肿瘤会议上报道一项回顾性临床分析结果,对28 例达到CCR 患者给予CP 或PT 方案巩固化疗,每3 个月1次,共3～4 次。随访结果5 年无瘤生存率25 ％ ,总生存率50 ％ ,认为巩固化疗可以延缓复发,延长生存期,无严重毒性反应。而北京协和医院同时报道了一项前瞻性随机对照临床试验(RCT) 结果,巩固组17 例,接受原化疗方案化疗4 疗程;对照组15 例,仅随访观察。结果巩固组1 年和2 年复发率分别为11. 8 ％和35.7 ％ ,对照组分别为13. 3 ％和54. 5 ％ ,两组无统计学差异,表明巩固化疗未能延缓患者复发,值得进一步开展多中心大样本RCT 研究。虽然国际上已有许多探索性临床研究显示顺铂腹腔化疗作为巩固治疗手段可延长卵巢癌患者无瘤生存时间,但是这些腹腔巩固化疗研究也均为小样本非RCT ,缺乏强有力的循证医学证据。目前,一般认为卵巢癌的标准诱导化疗疗程数为6 个疗程,其依据来源于上世纪90 年代初期的3 个国际上RCT 研究结果,卵巢癌诱导化疗疗程数> 6 并不再增加疗效。这一认识来源于不含紫杉醇的化疗方案,在紫杉醇时代则应进一步探讨。近年来国际上一些肿瘤研究协作组进行了一些大样本、多中心RCT 试验,其结论对临床具有指导意义。
　　2003 年Markman 报道一项GOG / SWOG 9701 巩固化疗RCT 结果。研究对象为经标准治疗(含铂类加紫杉醇联合化疗) 后达到CCR 的晚期卵巢癌患者。随机分为二组后分别接受3 个或12 个疗程的单剂紫杉醇巩固化疗,初始剂量为175 mg/ m2 ,每28 天1 疗程,每次静脉注射3 小时以上,后来由于较重的毒性作用,将剂量减为135 mg/ m2 ,甚至100 mg/ m2 。化疗结束后每月复查1 次随访1 年,其后定期随访至患者死亡。
       截止至2001 年9 月共入组患者277 例,可评价疗效患者222 例。结果显示12 个疗程组无进展生存期(PFS)较3 个疗程组明显延长,平均延长7 个月(28 与21 个月, P = 0. 0023) 。Ⅱ级周围神经毒性发生率12 个疗程组明显高于3 个疗程组。本临床试验中期分析时发现PFS 已有统计学差异,根据临床试验早期终止原则,由安全与监督委员会(DSMC) 决定提早结束试验。至试验中止时共有17 例患者死亡,两组患者总生存率(OS)尚未显示差异。本研究显示单剂紫杉醇巩固治疗可延长患者PFS ,这对目前通行的6 个疗程标准化疗方案提出了挑战。但由于本临床试验存在一些局限性,学者们认为应客观的评价这一试验结果,并应让患者知情。任何一项肿瘤治疗方案应着重考虑OS 的延长以及生活质量(QLF) ,而不仅仅是PFS 的延长。PFS 的延长并不意味着OS 随之改善。此外,本试验结论是由患者不能耐受的175 mg/ m2 和135 mg/ m2 相加的结果。本研究未能评估患者生活质量,而对于晚期患者而言,无症状生存似乎比无进展生存更为重要;化疗毒性反应应该是巩固化疗着重考虑的问题,但该研究将一线化疗中发生Ⅱ级以上神经毒性的患者排除在外,即便如此,12 疗程组仍然有23 ％患者发生Ⅱ、Ⅲ级神经毒性反应,7. 5 ％的患者因此而终止治疗,本研究存在着对毒性反应评价的低估;本试验结果知晓后,出于伦理学的考虑,研究者们将原应接受3 疗程化疗的部分患者改为接受12 疗程化疗,或者已经完成3 疗程后又接受了额外的9 个疗程治疗。这样,患者的组间交叉使
得无法进一步评价OS 的差异。鉴于以上问题,多数学者不主张向临床推荐应用这一巩固化疗方案。
　　2004 年,H Cure 在ASCO 年会上报道GINECO/ FN2CLCC/ SFGM2TC 的一项Ⅲ期RCT 5 年随访结果,110 例患者接受铂类为主的一线化疗达到CCR 后,随机分组分别接受高剂量卡铂加环磷酰胺加外周血干细胞(PB2SC) (卡铂400 mg/ m2 ,环磷酰胺1500 mg/ m2) 或传统剂量化疗(卡铂300 mg/ m2 ,环磷酰胺500 mg/ m2) ,结果高剂量化疗组中位PFS、OS(分别为17. 5 月、49. 7 月) 与传统剂量化疗组相比较(分别为12. 2 月、42. 5 月) 并无差异( P = 0. 42) 。本研究不支持对取得CCR 的卵巢癌患者实行强化巩固化疗。
　　最近, Pfisterer 报道一项法国、德国AGO/ GINECO协作组的RCT 结果,对1063 例患者给予或不给予4 个疗程的拓扑替康巩固化疗(拓扑替康1. 25 mg/ m2 ,每天1 次,连用5 天) ,结果未显示PFS 差异(两组均为17 个月) ,虽然本研究的OS 这一主要终点尚未达到,无疑亦将是阴性结果。同时Placido 报道意大利一项多中心Ⅲ期RCT 试验结果(MITO21) ,273 例晚期卵巢癌患者接受标准一线化疗后,随机分组。治疗组(137 例) :拓扑替康1. 5 mg/ m2 ,每天1 次,连用5 天×4 疗程巩固化疗;对照组(136 例) 仅随访观察。结果显示两组患者PFS 亦无差异( P = 0. 83) 。上述欧洲的二个大样本RCT 结果均不支持拓扑替康巩固化疗。目前国际上尚有两项多中心巩固化疗RCT 正在进行中: ①表柔比星全身巩固化疗,入组163 例二探病理学完全缓解患者,研究组81 例,对照组82 例; 研究组行表柔比星(120 mg/ m2·3w) ×4 个疗程,目前两组OS 尚未出现统计学差异; ②紫杉醇周疗:紫杉醇60 mg/ (m2·w) ×3 周,初步分析显示毒性可以耐受,DFS 和OS 尚未有结果。
　　总之,目前仍无明确证据表明巩固化疗可延长OS ,即使有的研究显示巩固化疗可使PFS 延长,但这不能代表OS 延长,而且长期化疗导致毒副反应增加,降低患者生活质量。在循证医学未能证明巩固化疗确能改善患者OS 之前,对卵巢癌患者临床常规应用巩固化疗尚应慎重。