合作单位：同济医院妇产科
化疗对女性恶性肿瘤患者生育功能的影响及防护
作者：李小平 单位： 来源：北京大学人民医院 编者：
化疗是妇科恶性肿瘤的主要治疗措施之一。随着化疗后患者存活率的提高以及恶性肿瘤年轻化的趋势,如何改善患者的生存质量,尤其是预防和保护化疗所致生育功能损害已成为临床关注的热点。本文就化疗对女性恶性肿瘤患者生育功能的影响及其防护研究进展概述如下。
1 化疗药物对女性生育功能的影响
1．1 化疗对卵巢功能影响 化疗可导致卵巢功能损害和卵巢早衰。对卵巢功能的影响与肿瘤药物种类、患者年龄、用药剂量及用药时间等密切相关。环磷酰胺是最常见导致停经的化疗药物,严重时可引起卵巢早衰。单用鬼臼乙叉苷、马利兰、马法兰、苯丙氨酸氮芥等药物均可导致停经;而红比霉素和放线菌素D对卵巢影响小。因此,有学者将化疗药物分为三类:一是具有明显性腺毒性的药物,主要是烷化剂,二是对性腺毒性小的药物:如MTX, 52FU等。三是对性腺毒性不肯定的药物,如顺铂。但最近有报道顺铂也可引起停经。
组织学研究发现化疗后卵巢肿大,卵巢包膜增厚,间质纤维化,伴原始卵泡数量减少;而实验研究发现化疗后卵母细胞发生凋亡,可能系神经酰胺和鞘氨醇212磷酸介导所致。但也观察到化疗后卵巢中仍存在大量停止发育的卵泡。因此,停止化疗后,多数患者可恢复卵巢正常功能。
化疗所致月经异常包括化疗相关性停经( chemotherapy2related amenorrhea, CRA)和月经减少,发生率为50％以上,其性激素变化主要为血清LH、FSH升高和雌激素水平降低,基础体温表现为不排卵,表明化疗所致停经为药物对卵巢功能的抑制。化疗导致停经的患者,也可能发生骨密度降低,血清胆固醇、低密度脂蛋白升高等其他器官系统异常。化疗相关性停经与年龄密切相关。治疗开始时大于36岁者CRA的比例明显高于小于36 岁者,可达90％ ～100％ ,且发生永久性停经比例明显升高。化疗结束后90％以上的患者在化疗结束后月经恢复,恢复时间为415～24个月,但月经量常减少,黄体期可能缩短。月经恢复与患者年龄有关, 40岁以上患者,即使月经恢复,也有半数患者不能恢复排卵。化疗对青春期前患者可能也有一定损害。因为在初潮前进行化疗,化疗期未发生初潮,而化疗结束后出现初潮,但月经周期无明显变化。
孙正怡等[ 1 ]对15例卵巢恶性肿瘤患者保留生育功能手术后化疗的患者进行观察,结果13例( 86.7％ )出现月经异常,其中12例发生停经, 1例月经减少。发生停经患者,在停经期间LH和FSH明显升高, E2下降,雄激素和孕激素无变化,月经在化疗结束后2个月左右恢复,表明化疗所致停经是可逆的。
1.2 化疗对生育功能的影响 药物引起的不孕症可分为原发药物性不孕症(主要是药物对性腺的直接毒性或对脑垂体促性腺激素的间接影响)和继发性不孕症(是药物对受孕能力或性欲等影响) 。文献报道化疗可引起生育期肿瘤患者卵巢早衰、早期绝经、闭经等生育力损伤,引起患者不孕。Anon等对接触抗癌药物的4082名医护人员进行调查,结果发现男性与女性同时接触抗癌药物以女性不孕的机会高,超过30岁的护士,接触抗癌药物月经失调的发生率高。结果表明除化疗患者外,经常接触抗肿瘤药物的专业人员不育危险性也较高。
1. 3 化疗对后代子女的影响 化疗结束后恢复月经的年轻妇女,可妊娠并达足月,但化疗对胎儿的影响报道较少。Woolas等[ 2 ]对1211例滋养细胞肿瘤患者的治疗后生育结局进行分析,结果显示单药化疗与多药联合化疗的妊娠率与妊娠结果无明显差异,妊娠率与正常人群也无明显差异。而剖宫产率略高于正常人群。死产率略增高,与一些患者停止化疗1年内妊娠有关。宋鸿钊等[3 ]对单纯采用化疗的274例恶性滋养细胞肿瘤患者进行观察,化疗引起的废胎率、早产率、双胎率及胎儿畸形率等较一般妊娠未见明显增加,其中随诊93例儿童外周血淋巴细胞染色体未见异常,产科并发症无明显增加,长期随访患者所生后代子女染色体畸变率与正常人群无明显差异。因此,化疗治疗滋养细胞肿瘤保留生育功能在多数妇女中是可行的。王世军等[4 ]对9例卵巢恶性肿瘤保留生育功能手术后并行化疗者进行观察,结果5例婚后4例妊娠分娩6个健康婴儿,自然流产1例,人工流产1例。 Gershenson等[ 5 ]报道经保留生育功能手术及化疗的16例卵巢生殖细胞瘤患者中, 11例已生育,共22例胎儿,均正常无畸形。而Shiromizu等[ 6 ]报道13例患者中,有2例出现了胎儿畸形。初步结果提示对实体肿瘤患者,化疗可能对后代产生影响,但发生率较低。
2 妇科肿瘤患者化疗时卵巢功能的防护
化疗导致停经多为可逆的,可以不用特殊处理。对于36岁以上患者,发生永久性停经的比例较高,应在化疗前注意卵巢功能的保护。病因明确者,消除病因或启用卵巢保护措施;病因不明者,及早应用性激素补充治疗;对要求妊娠的且尚有储备卵巢、卵泡、胚胎者,可采用各种助孕技术辅助患者实现生育愿望。目前妇科肿瘤患者化疗时卵巢防护的方法有许多[ 7 ] 。
2. 1 激素疗法 常用激素有促性腺激素释放激素( Gn2RHa)及黄体酮。其目的是用激素维持卵巢处于静止状态,阻止卵泡进入化疗敏感期,以保护更多的始基卵泡。黄体酮对始基卵泡有一定的保护作用,但保存下来的始基卵泡质量下降,卵子有明显的细胞内损伤。实验及初步临床研究GnRHa对卵巢功能具有较好保护作用,且儿童应用Gn2RHa并不影响其发育速度和身高。因此,对年轻患者、青春期患者为保留卵巢和生育功能,建议化疗时常规给予Gn2RHa联合治疗,其应用方法多在化疗前2周第1次用药,以后与化疗同步使用。
2．2 卵子及胚胎冷冻保存 即治疗前冻存卵母细胞或受精卵或胚胎。目前卵子冷冻保存和解冻技术尚不成熟,存活率低,易引起染色体异常及透明带硬化等,且刺激卵巢生成成熟卵母细胞需要2～4周,可能延误疾病治疗。胚胎冷冻保存相对成熟,可用于切除子宫或盆腔接受放化疗后患者[ 8 ]。但女性生殖细胞恶性肿瘤化疗患者许多是未婚青年,还有许多是幼女。因此,应用于临床有局限性。
2．3 卵巢皮质切片的冻存与移植 方法是在肿瘤患者化疗前冷冻其卵巢组织,待患者恢复健康,再将卵巢组织移植回去,目的是保存卵巢的内分泌和排卵功能。最近有报道通过腹腔镜手术,用活检器获取卵巢皮质,且必须取到有原始卵泡的皮质作冻存,停化疗后移植到体内异位部分[ 9 ] 。该方法简单易行,且不需要通过刺激卵巢获得卵母细胞和受精卵,避免了体外受精( IVF)治疗使用激素的副反应,适用于青春期前禁用卵巢刺激的患者,但临床证实这种组织移植具有潜在保留恶性细胞的可能,易诱发癌症复发,所以必须经过病理证实阴性后冻存。目前尚无更多报道。
2．4 卵巢皮质组织体外成熟培养 是目前关注热点,可能适用肿瘤患者及晚生育及保存生育力的患者。培养方法分两种,其一是组织培养,即将卵巢皮质切片整体培养,特点是保持了卵巢组织结构的完整性,始基卵泡、初级卵泡与周围颗粒细胞的内在活性得以保存,可能有利于卵泡继续发育;其二是细胞培养,即利用酶或机械方法分离出单个卵泡进行体外成熟培养,这种培养系统有利于监控卵泡发育,同时在一定程度上避免肿瘤细胞的移植种入。但目前对于始基卵泡是如何打破静止状态发育为初级卵泡机制不清。
2．5 细胞保护剂 氨磷汀是一种细胞保护剂,能选择性地保护正常细胞免受化疗的毒害而不降低其疗效。它是通过稳定正常组织中的DNA分子,消除化疗产生的自由基等发挥保护作用。抗氧化剂可能对细胞有保护作用,维生素C、E等抗氧化剂对环磷酰胺所致的性腺损害有显著的保护作用。其他中药等也有类似的保护作用。其保护机制可能是这些药物可清除化疗药物代谢产生的氧自由基,减少了氧自由基对生殖细胞的损害,从而起到一定的保护作用。目前是否对卵细胞的保护有待进一步研究。
另外,随着胚胎干细胞研究的深入,胚胎干细胞移植也可能成为保护化疗患者生育力的方法之一。
综上,化疗对卵巢功能和生育有不同程度影响。对保留卵巢的患者及年轻患者进行化疗时,注意评估可能对生育功能产生的影响,注意化疗药物与方案的选择。尽量选择对生育功能影响小的药物,避免或减少使用环磷酰胺及鬼臼乙叉苷等药物。如不能避免,可以采用以上方法,先将卵子储存再实施化疗。避免过早绝经和(或)药物性不孕,提高患者生活质量。
参考文献
[ 1 ] 孙正怡,沈铿,朗景和,等. 卵巢恶性肿瘤患者保留生育功能手术后化疗对卵巢功能的影响[ J ]. 中国医学科学院学报,2003, 25 (4) : 43124331
[2 ] Woolas RP,BowerM, Newlands ES, et al. Influence of chemotherapy
for gestational trophoblastic disease on subsequent pregnancy out2
come[ J ]. Br J Obstet Gynecol, 1998, 105 (9) : 1032210351
[ 3 ] 宋鸿钊,董淑英,杨秀玉,等. 恶性滋养细胞肿瘤病人化疗后治愈后再妊娠结果的长期观察[ J ]. 中华妇产科杂志, 1987,22 (6) : 33923431
[ 4 ] 王世军,魏丽惠,稻叶宪之. 术后化疗对卵巢恶性肿瘤患者的卵巢功能损伤的临床分析[ J ]. 中国妇产科临床杂志, 2003, 4(2) : 11721191
[ 5 ] Gershenson DM. Menstrual and rep roductive function after treat2
ment with combination chemotherapy formalignancy ovarian germ
cell tumors[ J ]. J Clin Oncol, 1988, 6 (2) : 27022751
[ 6 ] Shiromizu K, Kawana T, SugaseM, et al. Pregnancies following
conservative treatment ofmalignant ovarian tumors[ J ]. Arch Gy2
necol Obstet, 1987, 241 (1) : 572621
[ 7 ] Abir R, Fisch B, RazA, et al. Preservation of fertility in women
undergoing chemotherapy: current app roach and future p rospects
[ J ]. J Assis Rep rod Genet, 1998, 15 (8) : 46924771
[ 8 ] Per Olof. Possibilities of fertility p reservation in children and
young adults undergoing treatment formalignancy[ J ]. Acta Ob2
stet Gynecol Scand, 2000, 79 (4) : 24022431
[ 9 ] Meiow D, Fasouliotis S, Nugent D, e
1 化疗药物对女性生育功能的影响
1．1 化疗对卵巢功能影响 化疗可导致卵巢功能损害和卵巢早衰。对卵巢功能的影响与肿瘤药物种类、患者年龄、用药剂量及用药时间等密切相关。环磷酰胺是最常见导致停经的化疗药物,严重时可引起卵巢早衰。单用鬼臼乙叉苷、马利兰、马法兰、苯丙氨酸氮芥等药物均可导致停经;而红比霉素和放线菌素D对卵巢影响小。因此,有学者将化疗药物分为三类:一是具有明显性腺毒性的药物,主要是烷化剂,二是对性腺毒性小的药物:如MTX, 52FU等。三是对性腺毒性不肯定的药物,如顺铂。但最近有报道顺铂也可引起停经。
组织学研究发现化疗后卵巢肿大,卵巢包膜增厚,间质纤维化,伴原始卵泡数量减少;而实验研究发现化疗后卵母细胞发生凋亡,可能系神经酰胺和鞘氨醇212磷酸介导所致。但也观察到化疗后卵巢中仍存在大量停止发育的卵泡。因此,停止化疗后,多数患者可恢复卵巢正常功能。
化疗所致月经异常包括化疗相关性停经( chemotherapy2related amenorrhea, CRA)和月经减少,发生率为50％以上,其性激素变化主要为血清LH、FSH升高和雌激素水平降低,基础体温表现为不排卵,表明化疗所致停经为药物对卵巢功能的抑制。化疗导致停经的患者,也可能发生骨密度降低,血清胆固醇、低密度脂蛋白升高等其他器官系统异常。化疗相关性停经与年龄密切相关。治疗开始时大于36岁者CRA的比例明显高于小于36 岁者,可达90％ ～100％ ,且发生永久性停经比例明显升高。化疗结束后90％以上的患者在化疗结束后月经恢复,恢复时间为415～24个月,但月经量常减少,黄体期可能缩短。月经恢复与患者年龄有关, 40岁以上患者,即使月经恢复,也有半数患者不能恢复排卵。化疗对青春期前患者可能也有一定损害。因为在初潮前进行化疗,化疗期未发生初潮,而化疗结束后出现初潮,但月经周期无明显变化。
孙正怡等[ 1 ]对15例卵巢恶性肿瘤患者保留生育功能手术后化疗的患者进行观察,结果13例( 86.7％ )出现月经异常,其中12例发生停经, 1例月经减少。发生停经患者,在停经期间LH和FSH明显升高, E2下降,雄激素和孕激素无变化,月经在化疗结束后2个月左右恢复,表明化疗所致停经是可逆的。
1.2 化疗对生育功能的影响 药物引起的不孕症可分为原发药物性不孕症(主要是药物对性腺的直接毒性或对脑垂体促性腺激素的间接影响)和继发性不孕症(是药物对受孕能力或性欲等影响) 。文献报道化疗可引起生育期肿瘤患者卵巢早衰、早期绝经、闭经等生育力损伤,引起患者不孕。Anon等对接触抗癌药物的4082名医护人员进行调查,结果发现男性与女性同时接触抗癌药物以女性不孕的机会高,超过30岁的护士,接触抗癌药物月经失调的发生率高。结果表明除化疗患者外,经常接触抗肿瘤药物的专业人员不育危险性也较高。
1. 3 化疗对后代子女的影响 化疗结束后恢复月经的年轻妇女,可妊娠并达足月,但化疗对胎儿的影响报道较少。Woolas等[ 2 ]对1211例滋养细胞肿瘤患者的治疗后生育结局进行分析,结果显示单药化疗与多药联合化疗的妊娠率与妊娠结果无明显差异,妊娠率与正常人群也无明显差异。而剖宫产率略高于正常人群。死产率略增高,与一些患者停止化疗1年内妊娠有关。宋鸿钊等[3 ]对单纯采用化疗的274例恶性滋养细胞肿瘤患者进行观察,化疗引起的废胎率、早产率、双胎率及胎儿畸形率等较一般妊娠未见明显增加,其中随诊93例儿童外周血淋巴细胞染色体未见异常,产科并发症无明显增加,长期随访患者所生后代子女染色体畸变率与正常人群无明显差异。因此,化疗治疗滋养细胞肿瘤保留生育功能在多数妇女中是可行的。王世军等[4 ]对9例卵巢恶性肿瘤保留生育功能手术后并行化疗者进行观察,结果5例婚后4例妊娠分娩6个健康婴儿,自然流产1例,人工流产1例。 Gershenson等[ 5 ]报道经保留生育功能手术及化疗的16例卵巢生殖细胞瘤患者中, 11例已生育,共22例胎儿,均正常无畸形。而Shiromizu等[ 6 ]报道13例患者中,有2例出现了胎儿畸形。初步结果提示对实体肿瘤患者,化疗可能对后代产生影响,但发生率较低。
2 妇科肿瘤患者化疗时卵巢功能的防护
化疗导致停经多为可逆的,可以不用特殊处理。对于36岁以上患者,发生永久性停经的比例较高,应在化疗前注意卵巢功能的保护。病因明确者,消除病因或启用卵巢保护措施;病因不明者,及早应用性激素补充治疗;对要求妊娠的且尚有储备卵巢、卵泡、胚胎者,可采用各种助孕技术辅助患者实现生育愿望。目前妇科肿瘤患者化疗时卵巢防护的方法有许多[ 7 ] 。
2. 1 激素疗法 常用激素有促性腺激素释放激素( Gn2RHa)及黄体酮。其目的是用激素维持卵巢处于静止状态,阻止卵泡进入化疗敏感期,以保护更多的始基卵泡。黄体酮对始基卵泡有一定的保护作用,但保存下来的始基卵泡质量下降,卵子有明显的细胞内损伤。实验及初步临床研究GnRHa对卵巢功能具有较好保护作用,且儿童应用Gn2RHa并不影响其发育速度和身高。因此,对年轻患者、青春期患者为保留卵巢和生育功能,建议化疗时常规给予Gn2RHa联合治疗,其应用方法多在化疗前2周第1次用药,以后与化疗同步使用。
2．2 卵子及胚胎冷冻保存 即治疗前冻存卵母细胞或受精卵或胚胎。目前卵子冷冻保存和解冻技术尚不成熟,存活率低,易引起染色体异常及透明带硬化等,且刺激卵巢生成成熟卵母细胞需要2～4周,可能延误疾病治疗。胚胎冷冻保存相对成熟,可用于切除子宫或盆腔接受放化疗后患者[ 8 ]。但女性生殖细胞恶性肿瘤化疗患者许多是未婚青年,还有许多是幼女。因此,应用于临床有局限性。
2．3 卵巢皮质切片的冻存与移植 方法是在肿瘤患者化疗前冷冻其卵巢组织,待患者恢复健康,再将卵巢组织移植回去,目的是保存卵巢的内分泌和排卵功能。最近有报道通过腹腔镜手术,用活检器获取卵巢皮质,且必须取到有原始卵泡的皮质作冻存,停化疗后移植到体内异位部分[ 9 ] 。该方法简单易行,且不需要通过刺激卵巢获得卵母细胞和受精卵,避免了体外受精( IVF)治疗使用激素的副反应,适用于青春期前禁用卵巢刺激的患者,但临床证实这种组织移植具有潜在保留恶性细胞的可能,易诱发癌症复发,所以必须经过病理证实阴性后冻存。目前尚无更多报道。
2．4 卵巢皮质组织体外成熟培养 是目前关注热点,可能适用肿瘤患者及晚生育及保存生育力的患者。培养方法分两种,其一是组织培养,即将卵巢皮质切片整体培养,特点是保持了卵巢组织结构的完整性,始基卵泡、初级卵泡与周围颗粒细胞的内在活性得以保存,可能有利于卵泡继续发育;其二是细胞培养,即利用酶或机械方法分离出单个卵泡进行体外成熟培养,这种培养系统有利于监控卵泡发育,同时在一定程度上避免肿瘤细胞的移植种入。但目前对于始基卵泡是如何打破静止状态发育为初级卵泡机制不清。
2．5 细胞保护剂 氨磷汀是一种细胞保护剂,能选择性地保护正常细胞免受化疗的毒害而不降低其疗效。它是通过稳定正常组织中的DNA分子,消除化疗产生的自由基等发挥保护作用。抗氧化剂可能对细胞有保护作用,维生素C、E等抗氧化剂对环磷酰胺所致的性腺损害有显著的保护作用。其他中药等也有类似的保护作用。其保护机制可能是这些药物可清除化疗药物代谢产生的氧自由基,减少了氧自由基对生殖细胞的损害,从而起到一定的保护作用。目前是否对卵细胞的保护有待进一步研究。
另外,随着胚胎干细胞研究的深入,胚胎干细胞移植也可能成为保护化疗患者生育力的方法之一。
综上,化疗对卵巢功能和生育有不同程度影响。对保留卵巢的患者及年轻患者进行化疗时,注意评估可能对生育功能产生的影响,注意化疗药物与方案的选择。尽量选择对生育功能影响小的药物,避免或减少使用环磷酰胺及鬼臼乙叉苷等药物。如不能避免,可以采用以上方法,先将卵子储存再实施化疗。避免过早绝经和(或)药物性不孕,提高患者生活质量。
参考文献
[ 1 ] 孙正怡,沈铿,朗景和,等. 卵巢恶性肿瘤患者保留生育功能手术后化疗对卵巢功能的影响[ J ]. 中国医学科学院学报,2003, 25 (4) : 43124331
[2 ] Woolas RP,BowerM, Newlands ES, et al. Influence of chemotherapy
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[ 4 ] 王世军,魏丽惠,稻叶宪之. 术后化疗对卵巢恶性肿瘤患者的卵巢功能损伤的临床分析[ J ]. 中国妇产科临床杂志, 2003, 4(2) : 11721191
[ 5 ] Gershenson DM. Menstrual and rep roductive function after treat2
ment with combination chemotherapy formalignancy ovarian germ
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[ 6 ] Shiromizu K, Kawana T, SugaseM, et al. Pregnancies following
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necol Obstet, 1987, 241 (1) : 572621
[ 7 ] Abir R, Fisch B, RazA, et al. Preservation of fertility in women
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[ J ]. J Assis Rep rod Genet, 1998, 15 (8) : 46924771
[ 8 ] Per Olof. Possibilities of fertility p reservation in children and
young adults undergoing treatment formalignancy[ J ]. Acta Ob2
stet Gynecol Scand, 2000, 79 (4) : 24022431
[ 9 ] Meiow D, Fasouliotis S, Nugent D, e
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