合作单位：同济医院妇产科
FAEV化疗方案治疗高危型耐药性妊娠滋养细胞肿瘤的疗效分析
作者：万希润|向阳|杨秀玉|吴郁|刘宁|陈玲|董若凡 单位： 来源：北京协和医院 编者：
【摘要】 目的总结分析氟尿苷+放线菌素D+依托泊苷+长春新碱(FAEV)化疗方案治疗高危型耐药性妊娠滋养细胞肿瘤的疗效。方法2001年1O月至2004年5月，北京协和医院使用FAEV方案治疗高危型耐药性妊娠滋养细胞肿瘤患者共11例，根据国际妇产科联盟(FIGO)预后评分系统(2000年)评分为7—13分(中位数为9分)，所有患者均冈对其他化疗方案耐药而改用FAEV方案，随诊时间15—42个月。结果以FAEV方案治愈7例患者(64％ ，7／11)；对FAEV方案耐药4例(36％ ，4／11)，其中2例改用其他化疗方案后获得缓解，2例放弃治疗。l】例患者共接受FAEV方案化疗64个疗程，FAEV方案的主要毒副反应为骨髓抑制，需使用粒细胞集落刺激因子的疗程f 98％
(63／64)。结论对于高危型耐药性妊娠滋养细胞肿瘤患者，FAEV化疗方案町作为一种治疗选择。
【关键词】妊娠滋养细胞肿瘤； 抗药性，肿瘤； 抗肿瘤联合化疗方案
Eficacy of FAEV regimen in treatment of hi -risk drug-resistant gestational trophoblastic tumor WAN Xi．run。XIANG Y6ⅡIg，YANG X 一yu，WU Yu，UU Ning，CHEN Ling，DONG Ruo-fan．Department of Obstetrics and Gynecology，Peking Medical College Hospital，Peking Medical Col~ge，Chinese
Academy of Medical Science．Beqing 100730．C ina 【Abstract】 objecfive To evaluate the eficacy of floxuridine，actinomycin D，etoposide，
vincristine(FAEV)regimen in treatment of high-risk drug-resistant gestational trophoblastic tumor(GTT)．Methods From October 2001 to May 2004．11 cases of high-risk drug-resistant GTT were treated with FAEV regimen．The International Federation of Gynecology and Obstetrics(FIGO)prognosis score(2000) was 7 to 1 3 (median 9)．A11 patients were refefred to Peking Medical College Hospital because of failure of chemotherapy previously．After the FAEV treatment，they were followed up for 15 to 42 mollths．Results Seven cases(64％ ，7／1 1)were cured by FAEV regimen．The median treatment course for Serum human chorionic gonadotropin reaching normal level was 3．Four CaSes(36％ ，4／1 1)showed drug·resistant to FAEV regimen．Tlhe major side efect of FAEV regimen was myel0suppressi0n． Granulocyte colony stimulating factor suppo~was needed after 98％ (63／64 )of the courses．Conclusion For those high-risk
drug．resistant GTT cases．FAEV regimen could be considered as an efective choice of treatment．
【Key words】 Gestational trophoblastic neoplasms； Drug resistance，neoplasm； Antineoplastic combined chemotherapy protocols
高危型耐药性妊娠滋养细胞肿瘤(gestational trophoblastic tumor，GrIT)的临床处理一直是困扰妇科肿瘤医师的难点问题，也是造成GrIT患者死亡的主要原因。为探求新的、有效的化疗方案，2001年10月起，我们将氟尿苷+放线菌素D(actinomycinD，ActD)+依托泊苷(etoposide，VP16)+长春新碱(vincristine，VCR)化疗方案(FAEV方案)用于高危型耐药性GrIT患者的治疗，现将资料总结如下。
资料与方法
一、临床资料
回顾性分析2001年10月至2004年5月北京协和医院使用FAEV方案治疗的高危型耐药性GrIT患者的一般资料、疗效及毒副反应情况。病例纳入标准：对于其他化疗方案耐药后改用FAEV方案的GTY患者；采用国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)预后评分系统(2000年)，开始使用FAEV方案时评分≥7分；连续使用FAEV方案≥2个疗程；结束全部化疗后随诊时符合上述标准的高危型耐药性GTF患者共11例，全部由外院转入。患者年龄21—60岁，中位年龄32岁。8例已生育，3例未生育。按照北京协和医院分期标准，I期1例，Ⅲa期5例，Ⅲb期5例。
开始使用FAEV方案时的FIGO预后评分为7 13分，中位数为9分。患者开始使用FAEV方案时的
血清人绒毛膜促性腺激素B亚单位(3-hCG)为12．3～47 516．2 U／L，中位数为6799．2 U／L。
二、治疗方法
11例患者均给予FAEV方案化疗，每个疗程连续化疗5 d，化疗间隔为21 d。具体的FAEV方案是：氟尿苷800 mg／m +5％葡萄糖500 ml，8 h匀速静脉滴注，每天1次；ActD 200 IXs／m +5％葡萄糖200 ml，静脉滴注，每天1次；VP16 100 mg／m +0．9％NaC1 300 ml，静脉滴注，每天1次；VCR2 mg+0．9％NaC1 30 ml，静脉推注，每个疗程第1天给1次。当患者出现Ⅱ度或Ⅱ度以上骨髓抑制时，即给予粒细胞集落刺激因子(granulocyte colonystimulating factor，G—CSF)150—300 g／d皮下注射，直至血白细胞计数连续两次≥10×10 ／L。患者在血清3-hCG转为正常(<2．5 U／L)后，均给予巩固化疗2～4个疗程。
三、评价标准
FAEV方案疗效评价标准为：治愈，应用FAEV方案后血清13-hCG转为正常，停药>12个月无复发
征象；耐药，应用FAEV方案后血清13-hCG未呈对数下降，或停药后l2个月内复发。
化疗药物毒副反应评价按照世界卫生组织(WHO)抗肿瘤药物急性及亚急性分度标准确定。
结 果
一、使用FAEV方案前的化疗情况11例患者在改用FAEV方案前接受的其他化疗方案的疗程数为2～11个疗程，中位数为6个疗程，共计69个疗程。所有患者均接受过包含氟尿嘧啶(5一Fu)的化疗方案，共计54个疗程，占78％(54／69)，所用方案以5一FU、5一FU+ActD及VP16+甲氨蝶呤+ActD／环磷酰胺+VCR(EMA／CO)为主。2例患者接受过包含顺铂的化疗方案，分别为1个疗程和2个疗程。
二、FAEV方案的疗效
7例患者使用FAEV方案后获得了治愈(64％，7／11)，达到血清13-hCG正常的疗程数为2～4个疗
程(中位数为3个疗程)，总疗程数为5—7个疗程(中位数为7个疗程)。
对FAEV方案耐药4例(36％ ，4／11)。1例患者采用FAEV方案后血清13-hCG达到正常，巩固化
疗后随诊，停止化疗8个月后病情复发，因难以耐受化疗而放弃治疗。3例因表现为对FAEV方案耐药而改用其他方案化疗，其中，2例改用VP16+甲氨蝶呤+ActD／VP16+顺铂(EMA／EP)方案后获得缓解；1例改用多种方案仍均耐药，共计化疗28个疗程后，病情恶化，放弃治疗。
三、手术治疗及病理诊断
11例患者中，8例患者共行手术治疗10例次，其中6例次为使用FAEV方案后施行的。
7例以FAEV方案获得治愈的患者中，5例在使用FAEV方案前后辅助以手术治疗。其中，2例在
外院化疗时行子宫切除术，病理诊断分别为绒毛膜癌(绒癌)和子宫内膜炎；3例在使用FAEV方案后
行肺叶切除术，l例病理诊断为绒癌(术前血清13-hCG<0．5 U／L)，2例病理诊断为坏死结节(术前血清13-hCG分别为2．1和<0．5 U／L)。
2例因对FAEV方案耐药而改用EMA／EP方案获得缓解的患者中，1例在外院化疗时行子宫次全切除术，病理诊断为绒癌，在我院化疗后，此例患者切除残余的宫颈，病理诊断为宫颈内膜炎(术前血
清13-hCG为1．2 U／L)；另1例行子宫切除术，病理诊断为绒癌(术前血清B—hCG为482．0 U／L)。1例对FAEV方案和其他化疗方案均耐药而放弃治疗的患者，于血清3-hCG为8068．7 U／L时行子宫切除术，病理诊断为绒癌。1例使用FAEV方案后获得缓解但停止化疗8个月后复发而最终放弃治疗的患者，外院化疗时行子宫切除术，病理诊断为绒癌。
四、FAEV方案的毒副反应
11例患者共接受FAEV方案化疗64个疗程，63个疗程(98％)结束后患者出现Ⅱ度或Ⅱ度以上粒细胞减少而使用G—CSF，其中Ⅲ度粒细胞减少的疗程为l9个(30％)，Ⅳ度为l0个疗程(16％)。64个疗程FAEV方案化疗中，39个疗程(61％)结束后患者出现不同程度的血小板减少，其中I度血小板减少的疗程为22个(34％)，Ⅱ度为13个疗程(20％)，Ⅲ度为2个疗程(3％)，IV度为2个疗程(3％)。
五、随诊情况
随访截止到2005年6月，全部患者随诊时间为l5～42个月。7例以FAEV方案获得治愈的患者无
复发表现，其中1例为未生育患者，随诊时问22个月，尚未解除避孕；2例改为EMA／EP方案获得缓解的患者目前在下一步的随诊中；2例放弃治疗的患者失访。
讨 论
尽管GTY患者对于化疗极为敏感，但对于高危型(FIGO预后评分≥7分)或晚期(Ⅳ期)患者，则约有30％会因对初始化疗方案耐药而需改用更为强力的方案¨j。提高这类病例的疗效是进一步改善GTY预后的关键问题。
对于耐药或复发病例的化疗方案，国外多采用包含铂类和VP16的联合化疗方案，如EMA／EP、顺
铂+VP16+博莱霉素(PEB)、异环磷酰胺+卡铂+VP16(ICE)或VP16+异环磷酰胺+顺铂(VIP)方
案等。这些方案的完全缓解率基本在60％左右 。
近年来，也有使用紫杉醇等药物的个案报道。由于GTY的肿瘤细胞倍增时间短，DNA合成极为活跃，故抗代谢药物是其化疗方案的重要组成部分。国外的一线化疗方案主要是包含甲氨蝶呤的单
药或联合方案，而包含5-Fu的单药或联合化疗方案在我国广泛应用于GTI"的治疗，并取得了与国外方案相当的疗效。与任何化疗方案一样，一些GTY患者也会出现对于包含5一FU的单药或联合方案耐药。对于这些患者的进一步治疗，除参考采用上述国外的化疗方案外，也应该进行一些其他的尝试。氟尿苷是5-FU的脱氧核糖核苷衍生物，在等量条件下，比5一Fu有更好的抗肿瘤活性，且毒性较轻；其在肿瘤组织中的活性和含量明显高于肿瘤周围的正常组织和血清。有关的动物实验结果表明，氟尿苷具有更强的子宫组织亲和力 j。将包含氟尿苷的单药或联合化疗方案应用于GTY的治疗，结果表明，氟尿苷与5．Fu疗效相当，与5．Fu无明显交叉耐药性；副作用方面，包含氟尿苷的方案骨髓抑制重于包含5一Fu的方案，而胃肠道副反应则较轻_4]。
本研究结果显示，对于高危型耐药性GTF患者，FAEV方案的治愈率为64％ ，与国外同类化疗方
案疗效相当。对于包含5一Fu的化疗方案耐药的患者，FAEV方案仍有疗效，进一步证实氟尿苷和5一Fu<
(63／64)。结论对于高危型耐药性妊娠滋养细胞肿瘤患者，FAEV化疗方案町作为一种治疗选择。
【关键词】妊娠滋养细胞肿瘤； 抗药性，肿瘤； 抗肿瘤联合化疗方案
Eficacy of FAEV regimen in treatment of hi -risk drug-resistant gestational trophoblastic tumor WAN Xi．run。XIANG Y6ⅡIg，YANG X 一yu，WU Yu，UU Ning，CHEN Ling，DONG Ruo-fan．Department of Obstetrics and Gynecology，Peking Medical College Hospital，Peking Medical Col~ge，Chinese
Academy of Medical Science．Beqing 100730．C ina 【Abstract】 objecfive To evaluate the eficacy of floxuridine，actinomycin D，etoposide，
vincristine(FAEV)regimen in treatment of high-risk drug-resistant gestational trophoblastic tumor(GTT)．Methods From October 2001 to May 2004．11 cases of high-risk drug-resistant GTT were treated with FAEV regimen．The International Federation of Gynecology and Obstetrics(FIGO)prognosis score(2000) was 7 to 1 3 (median 9)．A11 patients were refefred to Peking Medical College Hospital because of failure of chemotherapy previously．After the FAEV treatment，they were followed up for 15 to 42 mollths．Results Seven cases(64％ ，7／1 1)were cured by FAEV regimen．The median treatment course for Serum human chorionic gonadotropin reaching normal level was 3．Four CaSes(36％ ，4／1 1)showed drug·resistant to FAEV regimen．Tlhe major side efect of FAEV regimen was myel0suppressi0n． Granulocyte colony stimulating factor suppo~was needed after 98％ (63／64 )of the courses．Conclusion For those high-risk
drug．resistant GTT cases．FAEV regimen could be considered as an efective choice of treatment．
【Key words】 Gestational trophoblastic neoplasms； Drug resistance，neoplasm； Antineoplastic combined chemotherapy protocols
高危型耐药性妊娠滋养细胞肿瘤(gestational trophoblastic tumor，GrIT)的临床处理一直是困扰妇科肿瘤医师的难点问题，也是造成GrIT患者死亡的主要原因。为探求新的、有效的化疗方案，2001年10月起，我们将氟尿苷+放线菌素D(actinomycinD，ActD)+依托泊苷(etoposide，VP16)+长春新碱(vincristine，VCR)化疗方案(FAEV方案)用于高危型耐药性GrIT患者的治疗，现将资料总结如下。
资料与方法
一、临床资料
回顾性分析2001年10月至2004年5月北京协和医院使用FAEV方案治疗的高危型耐药性GrIT患者的一般资料、疗效及毒副反应情况。病例纳入标准：对于其他化疗方案耐药后改用FAEV方案的GTY患者；采用国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)预后评分系统(2000年)，开始使用FAEV方案时评分≥7分；连续使用FAEV方案≥2个疗程；结束全部化疗后随诊时符合上述标准的高危型耐药性GTF患者共11例，全部由外院转入。患者年龄21—60岁，中位年龄32岁。8例已生育，3例未生育。按照北京协和医院分期标准，I期1例，Ⅲa期5例，Ⅲb期5例。
开始使用FAEV方案时的FIGO预后评分为7 13分，中位数为9分。患者开始使用FAEV方案时的
血清人绒毛膜促性腺激素B亚单位(3-hCG)为12．3～47 516．2 U／L，中位数为6799．2 U／L。
二、治疗方法
11例患者均给予FAEV方案化疗，每个疗程连续化疗5 d，化疗间隔为21 d。具体的FAEV方案是：氟尿苷800 mg／m +5％葡萄糖500 ml，8 h匀速静脉滴注，每天1次；ActD 200 IXs／m +5％葡萄糖200 ml，静脉滴注，每天1次；VP16 100 mg／m +0．9％NaC1 300 ml，静脉滴注，每天1次；VCR2 mg+0．9％NaC1 30 ml，静脉推注，每个疗程第1天给1次。当患者出现Ⅱ度或Ⅱ度以上骨髓抑制时，即给予粒细胞集落刺激因子(granulocyte colonystimulating factor，G—CSF)150—300 g／d皮下注射，直至血白细胞计数连续两次≥10×10 ／L。患者在血清3-hCG转为正常(<2．5 U／L)后，均给予巩固化疗2～4个疗程。
三、评价标准
FAEV方案疗效评价标准为：治愈，应用FAEV方案后血清13-hCG转为正常，停药>12个月无复发
征象；耐药，应用FAEV方案后血清13-hCG未呈对数下降，或停药后l2个月内复发。
化疗药物毒副反应评价按照世界卫生组织(WHO)抗肿瘤药物急性及亚急性分度标准确定。
结 果
一、使用FAEV方案前的化疗情况11例患者在改用FAEV方案前接受的其他化疗方案的疗程数为2～11个疗程，中位数为6个疗程，共计69个疗程。所有患者均接受过包含氟尿嘧啶(5一Fu)的化疗方案，共计54个疗程，占78％(54／69)，所用方案以5一FU、5一FU+ActD及VP16+甲氨蝶呤+ActD／环磷酰胺+VCR(EMA／CO)为主。2例患者接受过包含顺铂的化疗方案，分别为1个疗程和2个疗程。
二、FAEV方案的疗效
7例患者使用FAEV方案后获得了治愈(64％，7／11)，达到血清13-hCG正常的疗程数为2～4个疗
程(中位数为3个疗程)，总疗程数为5—7个疗程(中位数为7个疗程)。
对FAEV方案耐药4例(36％ ，4／11)。1例患者采用FAEV方案后血清13-hCG达到正常，巩固化
疗后随诊，停止化疗8个月后病情复发，因难以耐受化疗而放弃治疗。3例因表现为对FAEV方案耐药而改用其他方案化疗，其中，2例改用VP16+甲氨蝶呤+ActD／VP16+顺铂(EMA／EP)方案后获得缓解；1例改用多种方案仍均耐药，共计化疗28个疗程后，病情恶化，放弃治疗。
三、手术治疗及病理诊断
11例患者中，8例患者共行手术治疗10例次，其中6例次为使用FAEV方案后施行的。
7例以FAEV方案获得治愈的患者中，5例在使用FAEV方案前后辅助以手术治疗。其中，2例在
外院化疗时行子宫切除术，病理诊断分别为绒毛膜癌(绒癌)和子宫内膜炎；3例在使用FAEV方案后
行肺叶切除术，l例病理诊断为绒癌(术前血清13-hCG<0．5 U／L)，2例病理诊断为坏死结节(术前血清13-hCG分别为2．1和<0．5 U／L)。
2例因对FAEV方案耐药而改用EMA／EP方案获得缓解的患者中，1例在外院化疗时行子宫次全切除术，病理诊断为绒癌，在我院化疗后，此例患者切除残余的宫颈，病理诊断为宫颈内膜炎(术前血
清13-hCG为1．2 U／L)；另1例行子宫切除术，病理诊断为绒癌(术前血清B—hCG为482．0 U／L)。1例对FAEV方案和其他化疗方案均耐药而放弃治疗的患者，于血清3-hCG为8068．7 U／L时行子宫切除术，病理诊断为绒癌。1例使用FAEV方案后获得缓解但停止化疗8个月后复发而最终放弃治疗的患者，外院化疗时行子宫切除术，病理诊断为绒癌。
四、FAEV方案的毒副反应
11例患者共接受FAEV方案化疗64个疗程，63个疗程(98％)结束后患者出现Ⅱ度或Ⅱ度以上粒细胞减少而使用G—CSF，其中Ⅲ度粒细胞减少的疗程为l9个(30％)，Ⅳ度为l0个疗程(16％)。64个疗程FAEV方案化疗中，39个疗程(61％)结束后患者出现不同程度的血小板减少，其中I度血小板减少的疗程为22个(34％)，Ⅱ度为13个疗程(20％)，Ⅲ度为2个疗程(3％)，IV度为2个疗程(3％)。
五、随诊情况
随访截止到2005年6月，全部患者随诊时间为l5～42个月。7例以FAEV方案获得治愈的患者无
复发表现，其中1例为未生育患者，随诊时问22个月，尚未解除避孕；2例改为EMA／EP方案获得缓解的患者目前在下一步的随诊中；2例放弃治疗的患者失访。
讨 论
尽管GTY患者对于化疗极为敏感，但对于高危型(FIGO预后评分≥7分)或晚期(Ⅳ期)患者，则约有30％会因对初始化疗方案耐药而需改用更为强力的方案¨j。提高这类病例的疗效是进一步改善GTY预后的关键问题。
对于耐药或复发病例的化疗方案，国外多采用包含铂类和VP16的联合化疗方案，如EMA／EP、顺
铂+VP16+博莱霉素(PEB)、异环磷酰胺+卡铂+VP16(ICE)或VP16+异环磷酰胺+顺铂(VIP)方
案等。这些方案的完全缓解率基本在60％左右 。
近年来，也有使用紫杉醇等药物的个案报道。由于GTY的肿瘤细胞倍增时间短，DNA合成极为活跃，故抗代谢药物是其化疗方案的重要组成部分。国外的一线化疗方案主要是包含甲氨蝶呤的单
药或联合方案，而包含5-Fu的单药或联合化疗方案在我国广泛应用于GTI"的治疗，并取得了与国外方案相当的疗效。与任何化疗方案一样，一些GTY患者也会出现对于包含5一FU的单药或联合方案耐药。对于这些患者的进一步治疗，除参考采用上述国外的化疗方案外，也应该进行一些其他的尝试。氟尿苷是5-FU的脱氧核糖核苷衍生物，在等量条件下，比5一Fu有更好的抗肿瘤活性，且毒性较轻；其在肿瘤组织中的活性和含量明显高于肿瘤周围的正常组织和血清。有关的动物实验结果表明，氟尿苷具有更强的子宫组织亲和力 j。将包含氟尿苷的单药或联合化疗方案应用于GTY的治疗，结果表明，氟尿苷与5．Fu疗效相当，与5．Fu无明显交叉耐药性；副作用方面，包含氟尿苷的方案骨髓抑制重于包含5一Fu的方案，而胃肠道副反应则较轻_4]。
本研究结果显示，对于高危型耐药性GTF患者，FAEV方案的治愈率为64％ ，与国外同类化疗方
案疗效相当。对于包含5一Fu的化疗方案耐药的患者，FAEV方案仍有疗效，进一步证实氟尿苷和5一Fu<
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