合作单位：同济医院妇产科
晚期卵巢上皮癌化疗的用药剂量
作者：赵晓东 单位： 来源：北京医院妇产科 编者：
摘要 探讨药物总剂量(CD)、剂量强度(DI)、剂量密度对晚期卵巢上皮癌化疗的疗效。单纯延长化疗疗程数、提高化疗CD不会改善预后。同时增加顺铂DI和CD可能延长存活时间，尤其对残留小病灶者。紫杉醇及卡铂DI对预后影响不大。化疗间隔缩短1-2周称为剂量密度，一般称为周疗。紫杉醇周疗多用于二或三线化疗，疗效很好。顺铂周疗可用于残留小病灶的一及二、三线化疗。在保证最基本剂量基础上增加CD和DI或应用剂量密度化疗可能会改善预后。
关键词 卵巢癌 化疗剂量 剂量强度 剂量密度
卵巢上皮癌是死亡率最高的妇科肿瘤，约70％患者就诊时已是晚期(III/IV 期)，预后很差，5年生存率一般小于30％。治疗上，晚期癌手术时多有大量的腹腔转移病灶，手术不可能将肿瘤完全切除，只能尽量将肿瘤减灭(残留病灶(1-2 cm) ;卵巢上皮癌对化疗相对敏感，手术结合化疗已是现代卵巢癌的标准治疗。合理化疗对改善预后非常有意义，合理化疗包括:①合理选择化疗药物和化疗方案。②正确使用化疗药物。目前研究多集中在前者，包括不同化疗方案大样本III期临床比较(GOG 111等)北疗耐药研究及现在的研究热点靶向治疗等。后者主要指用药剂量，包括总剂量(CD)、剂量强度(DI)和p1量密度(dose density)。用药剂量可显著影响疗效，现就此问题作一综述。
化疗 药 物的CD指在多个疗程化疗结束后某药物的累计剂量;DI指疗程中某药物每周单位体表面积剂量[mg/(m 2 ·周)];剂量密度是最近提出的概念，指化疗间隔小于传统的3-4周的高密度给药，多指周疗。
CD 的 影 响
现认 为 ，不 改变化疗方案、不增加DI的情况下，单纯延长化疗疗程数、提高化疗CD不会改善预后。
有3个大样本前瞻随机对照研究证实该问题。Hakes等报道78例卵巢癌(约95％晚期癌，约50％残留病灶感2cm)术后随机接受CAP(顺铂100 mg/m2，环磷酞胺600 mg/m2，阿霉素40 m酬m2，间隔4周)5疗程或10疗程，结果临床完全缓解率(cCR)、病理完全缓解率(pCR)、总体存活时间(Os)均无显著差异，重度肾脏毒性10疗程组显著增高(49％比7％)0
Bertelsen等报道202例晚期卵巢癌(20％残留病灶《2cm)接受CAP(顺铂60 mg/m2，环磷酞胺500 mg/m2阿霉素40 mg/m2，间隔4周)6疗程或12疗程，结果cCR,pCR和OS均无显著差异(OS 23个月比27个月)。
Lambert等报道了233例晚期卵巢癌随机接受顺铂(75m g/m2)或卡铂(400m g/m2)5 疗 程或8疗程，结果OS无显著差异。总之，现在一般认为，对于晚期卵巢癌，术后一线辅助化疗6疗程足够，同一方案延长化疗无意义，改变化疗方案或化疗途径维持化疗另当别论。
DI的 影 响
一 、铂 类 DI
关于 卵 巢 癌DI的研究始于Levin和Hryniuk,回顾顺铂、环磷酞胺、阿霉素、六甲密胺的DI与预后的关系，发现仅顺铂在DI6- 12m g/(m2·周)区间与OS有相关性，DI越大OS越长。随后，Jacobs等回顾性分析CD和DI与预后的关系，分别分析了3和6疗程CD( CD,/CD6)和DI(D I3/DI6)，结果提示DI6与预后相关。Sevelda等的回顾性研究指出，铂类化疗前卵巢癌的中位OS是11个月，铂类DI 8mg/(m2 ·周)中位OS是26个月，而铂类DI18 mg/(m2周)患者大部分仍存活，中位OS未统计出，研究者建议以18m岁(m2·周)作为铂类标准DI。随后的几项大样本前瞻随机对照研究进一步探究这个问题。
1}000的研究，485例晚期卵巢癌(残留病灶均超过lcm)随机接受低DI(顺铂50mg/m2+环磷酞胺500mg/m2，间隔3周，8疗程)和高DI(顺铂100 mg/m2+环磷酞胺1 OOOmg/m2，间隔3周，4疗程)，两组CD无差异，结果两组无进展存活(PFS)和OS均无显著差异，而高DI组血液学毒性、’肾毒性、胃肠道反应显著高于低DI组，这个研究提示对于残留大病灶
患者的一线化疗，在CD相同的情况下，单纯提高顺铂DI不能改善预后。② Gore等1服道227例卵巢癌(70％晚期癌,60％残留病灶<2cm)随机接受低DI卡铂【曲线下面积(AUC)=6，间隔4周，12疗程」和高DI卡铂(AUC=12，间隔4周，6疗程)，结果高和低DI组PFS无显著差异(11个月比12个月),OS无显著差异(36个月比29个月),5年生存率分别是31％ (AUC=6)和34％(AUC=12)，高DI组血液学毒性显著高于低DI组，研究提示在CD相同情况下，单纯提高卡铂DI不能改善预后。③ Jackobsen等[2服道222例患者随机接受6疗程卡铂(AUC=4或AUC=8)， 结果中位OS都是19个月，无显著差异，提示同时提高卡铂的DI和CD不能显著延长OS" .Kaye等报道一组预后较好患者的不同DI比较研究，159例卵巢癌(70％晚期，45％残留病灶<2cm)随机接受低DI(顺铂50 mg/m2+环磷酞胺750 mg/m2,间隔3周，6疗程)和高DI(顺铂100 m留m2，其他不变)，两组顺铂CD也增加1倍，随访2年时，高DI组中位PFS (85周比41周)显著延长，中位OS(114周比69周)也显著延长，其中预后最好的是残留小病灶接受高DI者，中位PFS 103周，中位OS 165周，但高DI组神经、耳毒性增高。后又报道长期随访结果，4年PFS分别是27％和17％, OS 分别是32％ 和27％，高DI组显著长于低DI组[3l，平衡毒性与疗效，研究者推荐剂量是75mg/m2，该研究提示同时增加顺铂DI和CD可能会延长OS，尤其对于残留小病灶者。(5)Conte等[41报道145例晚期卵巢癌(残留病灶超过2cm)随机接受低DI(顺铂50 mg/m2+环磷酞胺600mg/m2+表阿霉素60mg/m2，间隔4周，6疗程)和高DI(顺铂100mg/m2，其他不变)，两组顺铂CD加倍，结果PFS(高DI组18个月比低DI组13个月)和OS(高DI组29个月比低DI组24个月)无显著差异，这项研究提示对于残留大病灶患者的一线化疗，同时增加DI和CD不会显著延长存活时间。)Dittrich等[51报道253例卵巢癌术后随机接受常规治疗(顺铂100mg/m2+环磷酞胺600mg/m2，间隔4周，6疗程)和铂类高DI(顺铂100 mg/m2+卡铂300m留m2，间隔4周，6疗程)，后者铂类总量和强度均增高，结果虽然铂类高剂量组未增加肾毒性和神经毒性，但是PFS和OS也无显著改善。(7 Joly等[61报道195例残留大病灶卵巢癌术后随机接受常规治疗(顺铂100mg/m2+环磷酞胺600 mg/m2，间隔4周，6疗程)和铂类高DI(顺铂100 m岁m2+卡铂300mg/m2+环磷酞胺300mg/m2，间隔4周，6疗程)，后者铂类总量和强度均增高，结果铂类高DI组虽延长PFS，但OS无显著差异，而且因血液学毒性太大，不推荐临床常规应用。因此，用卡铂增加铂类剂量无意义。
总结 认 为 ，对晚期卵巢癌术后一线化疗必须保证化疗剂量— }顺铂75mg/(m 2.3-4 周)或卡铂AUC=5-6 /3-4 周，减少剂量可能会缩短存活时间，而成倍增强DI和/或CD对残留病灶大者无意义。
现需解决的问题是:①对残留病灶小者增强DI和/或CD是否对存活有意义。②成倍增加DI或CD无意义，因为成倍增加剂量造成毒性太大，患者一般状态下降明显。而轻度增加药物剂量既可增加剂量，对生活质量又无显著影响，其对预后意义尚待证明。肺癌的研究已表明，轻度增加铂类剂量(20％-25％)可显著延长OS. ③虽成倍增加剂量无意义，但如在自体骨髓移植(ABMT)或外周血干细胞移植(PBSCT)支持下增加剂量4-5倍是否会延长OS值得探讨，尚未定论。(A)Gurney 提出计算化疗剂量不应该按照体表面积固定不变给药，如果化疗后患者未出现任何毒副作用，应该上调剂量15％-20％，该方法需进一步验证[7】
二 、紫 杉 醇DI
自G O G1 11等研究报道以来，铂类联合紫杉醇已成为标准的卵巢癌术后辅助化疗方案，紫杉醇也是其他恶性肿瘤一线化疗药物，因此紫杉醇DI与疗效关系的研究日益增多，现一般认为，卵巢癌紫杉醇的标准用药剂量是135-175mg/(m2-3周 )，二线用药时高剂量虽然可以延长PFS几周到几个月，但对OS无影响。目前紫杉醇用于卵巢癌二线化疗推荐175mg/m2，静滴3h;用于一线化疗135mg/m2(2 4h)或175mg/m2(3h)对存活的影响无显著差异。剂量密度该方 法 的 理论基础是Norton等提出的“短周期的持续作用比长周期一次性作用杀伤力更强”。已在乳腺癌证实该法优于传统疗法，在卵巢癌也有许多相关报道。
一 、紫 杉 醇周疗
紫杉 醇 周 疗被广泛研究，一般剂量40100m g/(m2·周)(1h)，多用于二或三线化疗。①单药周疗:Rosenberg等比较相同DI周疗[78 mg(m2·周)]和月疗【73 mg/(m2·周)]，结果虽然前者的血液学毒性少，但是OS无显著差异，提示周疗如提高疗效，必须增加每周给药剂量[8。现在最常用的剂量是80mg/(m 2周)，临床I期试验显示对于铂类/紫杉醇耐药患者的临床缓解率27％-62％，对部分紫杉醇月疗耐药患者有效，而且骨髓抑制低于月疗。②两药联合周疗:现常用方案是紫杉醇60-8 0mg/(m2 ·周)+卡铂AUC=1.5-2/周，临床I期试验显示缓解率60％-88％191。其他方案包括紫杉醇[60mg/(m 2·周)〕联合米托,919[3mg/(m2·周)]，紫杉醇[60mg/(m 2 ·周)]联合足叶乙甙 [ 10 0mg/(m 2·周)]，紫杉醇[80mg/(m 2 ·周)]联合拓扑替康[3mg/(m 2 ·周)l，缓解率46％-85％。最近报道了35例铂类耐药患者紫杉醇[80mg/(m2 ·周)]联合键泽[1 OOOmg/(m2·周)]，结果缓解率40％，重度白细胞减少49％，重度血小板减少20％，中位PFS5.7个月，中位OS13.1个月，表明该方案非常有效Dol0③与铂类、葱环类或拓扑替康三药联合临床缓解率42％-68％【11】
二 、顺 铂 周疗
顺铂 是 细 胞周期非特异性药物，周疗的主要作用是提高铂类剂量，以增强药物
关键词 卵巢癌 化疗剂量 剂量强度 剂量密度
卵巢上皮癌是死亡率最高的妇科肿瘤，约70％患者就诊时已是晚期(III/IV 期)，预后很差，5年生存率一般小于30％。治疗上，晚期癌手术时多有大量的腹腔转移病灶，手术不可能将肿瘤完全切除，只能尽量将肿瘤减灭(残留病灶(1-2 cm) ;卵巢上皮癌对化疗相对敏感，手术结合化疗已是现代卵巢癌的标准治疗。合理化疗对改善预后非常有意义，合理化疗包括:①合理选择化疗药物和化疗方案。②正确使用化疗药物。目前研究多集中在前者，包括不同化疗方案大样本III期临床比较(GOG 111等)北疗耐药研究及现在的研究热点靶向治疗等。后者主要指用药剂量，包括总剂量(CD)、剂量强度(DI)和p1量密度(dose density)。用药剂量可显著影响疗效，现就此问题作一综述。
化疗 药 物的CD指在多个疗程化疗结束后某药物的累计剂量;DI指疗程中某药物每周单位体表面积剂量[mg/(m 2 ·周)];剂量密度是最近提出的概念，指化疗间隔小于传统的3-4周的高密度给药，多指周疗。
CD 的 影 响
现认 为 ，不 改变化疗方案、不增加DI的情况下，单纯延长化疗疗程数、提高化疗CD不会改善预后。
有3个大样本前瞻随机对照研究证实该问题。Hakes等报道78例卵巢癌(约95％晚期癌，约50％残留病灶感2cm)术后随机接受CAP(顺铂100 mg/m2，环磷酞胺600 mg/m2，阿霉素40 m酬m2，间隔4周)5疗程或10疗程，结果临床完全缓解率(cCR)、病理完全缓解率(pCR)、总体存活时间(Os)均无显著差异，重度肾脏毒性10疗程组显著增高(49％比7％)0
Bertelsen等报道202例晚期卵巢癌(20％残留病灶《2cm)接受CAP(顺铂60 mg/m2，环磷酞胺500 mg/m2阿霉素40 mg/m2，间隔4周)6疗程或12疗程，结果cCR,pCR和OS均无显著差异(OS 23个月比27个月)。
Lambert等报道了233例晚期卵巢癌随机接受顺铂(75m g/m2)或卡铂(400m g/m2)5 疗 程或8疗程，结果OS无显著差异。总之，现在一般认为，对于晚期卵巢癌，术后一线辅助化疗6疗程足够，同一方案延长化疗无意义，改变化疗方案或化疗途径维持化疗另当别论。
DI的 影 响
一 、铂 类 DI
关于 卵 巢 癌DI的研究始于Levin和Hryniuk,回顾顺铂、环磷酞胺、阿霉素、六甲密胺的DI与预后的关系，发现仅顺铂在DI6- 12m g/(m2·周)区间与OS有相关性，DI越大OS越长。随后，Jacobs等回顾性分析CD和DI与预后的关系，分别分析了3和6疗程CD( CD,/CD6)和DI(D I3/DI6)，结果提示DI6与预后相关。Sevelda等的回顾性研究指出，铂类化疗前卵巢癌的中位OS是11个月，铂类DI 8mg/(m2 ·周)中位OS是26个月，而铂类DI18 mg/(m2周)患者大部分仍存活，中位OS未统计出，研究者建议以18m岁(m2·周)作为铂类标准DI。随后的几项大样本前瞻随机对照研究进一步探究这个问题。
1}000的研究，485例晚期卵巢癌(残留病灶均超过lcm)随机接受低DI(顺铂50mg/m2+环磷酞胺500mg/m2，间隔3周，8疗程)和高DI(顺铂100 mg/m2+环磷酞胺1 OOOmg/m2，间隔3周，4疗程)，两组CD无差异，结果两组无进展存活(PFS)和OS均无显著差异，而高DI组血液学毒性、’肾毒性、胃肠道反应显著高于低DI组，这个研究提示对于残留大病灶
患者的一线化疗，在CD相同的情况下，单纯提高顺铂DI不能改善预后。② Gore等1服道227例卵巢癌(70％晚期癌,60％残留病灶<2cm)随机接受低DI卡铂【曲线下面积(AUC)=6，间隔4周，12疗程」和高DI卡铂(AUC=12，间隔4周，6疗程)，结果高和低DI组PFS无显著差异(11个月比12个月),OS无显著差异(36个月比29个月),5年生存率分别是31％ (AUC=6)和34％(AUC=12)，高DI组血液学毒性显著高于低DI组，研究提示在CD相同情况下，单纯提高卡铂DI不能改善预后。③ Jackobsen等[2服道222例患者随机接受6疗程卡铂(AUC=4或AUC=8)， 结果中位OS都是19个月，无显著差异，提示同时提高卡铂的DI和CD不能显著延长OS" .Kaye等报道一组预后较好患者的不同DI比较研究，159例卵巢癌(70％晚期，45％残留病灶<2cm)随机接受低DI(顺铂50 mg/m2+环磷酞胺750 mg/m2,间隔3周，6疗程)和高DI(顺铂100 m留m2，其他不变)，两组顺铂CD也增加1倍，随访2年时，高DI组中位PFS (85周比41周)显著延长，中位OS(114周比69周)也显著延长，其中预后最好的是残留小病灶接受高DI者，中位PFS 103周，中位OS 165周，但高DI组神经、耳毒性增高。后又报道长期随访结果，4年PFS分别是27％和17％, OS 分别是32％ 和27％，高DI组显著长于低DI组[3l，平衡毒性与疗效，研究者推荐剂量是75mg/m2，该研究提示同时增加顺铂DI和CD可能会延长OS，尤其对于残留小病灶者。(5)Conte等[41报道145例晚期卵巢癌(残留病灶超过2cm)随机接受低DI(顺铂50 mg/m2+环磷酞胺600mg/m2+表阿霉素60mg/m2，间隔4周，6疗程)和高DI(顺铂100mg/m2，其他不变)，两组顺铂CD加倍，结果PFS(高DI组18个月比低DI组13个月)和OS(高DI组29个月比低DI组24个月)无显著差异，这项研究提示对于残留大病灶患者的一线化疗，同时增加DI和CD不会显著延长存活时间。)Dittrich等[51报道253例卵巢癌术后随机接受常规治疗(顺铂100mg/m2+环磷酞胺600mg/m2，间隔4周，6疗程)和铂类高DI(顺铂100 mg/m2+卡铂300m留m2，间隔4周，6疗程)，后者铂类总量和强度均增高，结果虽然铂类高剂量组未增加肾毒性和神经毒性，但是PFS和OS也无显著改善。(7 Joly等[61报道195例残留大病灶卵巢癌术后随机接受常规治疗(顺铂100mg/m2+环磷酞胺600 mg/m2，间隔4周，6疗程)和铂类高DI(顺铂100 m岁m2+卡铂300mg/m2+环磷酞胺300mg/m2，间隔4周，6疗程)，后者铂类总量和强度均增高，结果铂类高DI组虽延长PFS，但OS无显著差异，而且因血液学毒性太大，不推荐临床常规应用。因此，用卡铂增加铂类剂量无意义。
总结 认 为 ，对晚期卵巢癌术后一线化疗必须保证化疗剂量— }顺铂75mg/(m 2.3-4 周)或卡铂AUC=5-6 /3-4 周，减少剂量可能会缩短存活时间，而成倍增强DI和/或CD对残留病灶大者无意义。
现需解决的问题是:①对残留病灶小者增强DI和/或CD是否对存活有意义。②成倍增加DI或CD无意义，因为成倍增加剂量造成毒性太大，患者一般状态下降明显。而轻度增加药物剂量既可增加剂量，对生活质量又无显著影响，其对预后意义尚待证明。肺癌的研究已表明，轻度增加铂类剂量(20％-25％)可显著延长OS. ③虽成倍增加剂量无意义，但如在自体骨髓移植(ABMT)或外周血干细胞移植(PBSCT)支持下增加剂量4-5倍是否会延长OS值得探讨，尚未定论。(A)Gurney 提出计算化疗剂量不应该按照体表面积固定不变给药，如果化疗后患者未出现任何毒副作用，应该上调剂量15％-20％，该方法需进一步验证[7】
二 、紫 杉 醇DI
自G O G1 11等研究报道以来，铂类联合紫杉醇已成为标准的卵巢癌术后辅助化疗方案，紫杉醇也是其他恶性肿瘤一线化疗药物，因此紫杉醇DI与疗效关系的研究日益增多，现一般认为，卵巢癌紫杉醇的标准用药剂量是135-175mg/(m2-3周 )，二线用药时高剂量虽然可以延长PFS几周到几个月，但对OS无影响。目前紫杉醇用于卵巢癌二线化疗推荐175mg/m2，静滴3h;用于一线化疗135mg/m2(2 4h)或175mg/m2(3h)对存活的影响无显著差异。剂量密度该方 法 的 理论基础是Norton等提出的“短周期的持续作用比长周期一次性作用杀伤力更强”。已在乳腺癌证实该法优于传统疗法，在卵巢癌也有许多相关报道。
一 、紫 杉 醇周疗
紫杉 醇 周 疗被广泛研究，一般剂量40100m g/(m2·周)(1h)，多用于二或三线化疗。①单药周疗:Rosenberg等比较相同DI周疗[78 mg(m2·周)]和月疗【73 mg/(m2·周)]，结果虽然前者的血液学毒性少，但是OS无显著差异，提示周疗如提高疗效，必须增加每周给药剂量[8。现在最常用的剂量是80mg/(m 2周)，临床I期试验显示对于铂类/紫杉醇耐药患者的临床缓解率27％-62％，对部分紫杉醇月疗耐药患者有效，而且骨髓抑制低于月疗。②两药联合周疗:现常用方案是紫杉醇60-8 0mg/(m2 ·周)+卡铂AUC=1.5-2/周，临床I期试验显示缓解率60％-88％191。其他方案包括紫杉醇[60mg/(m 2·周)〕联合米托,919[3mg/(m2·周)]，紫杉醇[60mg/(m 2 ·周)]联合足叶乙甙 [ 10 0mg/(m 2·周)]，紫杉醇[80mg/(m 2 ·周)]联合拓扑替康[3mg/(m 2 ·周)l，缓解率46％-85％。最近报道了35例铂类耐药患者紫杉醇[80mg/(m2 ·周)]联合键泽[1 OOOmg/(m2·周)]，结果缓解率40％，重度白细胞减少49％，重度血小板减少20％，中位PFS5.7个月，中位OS13.1个月，表明该方案非常有效Dol0③与铂类、葱环类或拓扑替康三药联合临床缓解率42％-68％【11】
二 、顺 铂 周疗
顺铂 是 细 胞周期非特异性药物，周疗的主要作用是提高铂类剂量，以增强药物
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